一、

基本信息

项目名称：一项在接受标准一线含铂化疗后达到缓解的BRCA野生型晚期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌进行的奥拉帕利单药的临床研究

二、

入选标准

1. 受试者在（预）筛选时必须≥18岁

2. *组织学和分期标准：根据国际妇产科联合会（FIGO）标准，女性受试者必须为组织学新诊断为III期或IV期的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

3. 如果受试者符合以下任何外科标准，则符合条件：

- III期：初始肿瘤细胞减灭术术后有肉眼可见残留病灶，新辅助化疗或不能手术。

- IV期：初始肿瘤细胞减灭术（无论是否有残留病灶）、新辅助化疗或不能手术。

注：允许接受腹腔内化疗

4.化疗标准：

受试者必须接受以铂类药物为基础的化疗，包括至少6个治疗周期，最多9个周期，然而，如果铂类药物为基础的治疗因铂类药物特定相关的毒性而必须提前终止治疗，则受试者必须接受至少4个周期的铂类药物治疗方案。经研究者评估，受试者必须在完成该化疗疗程后根据RECIST 1.1标准评估达到临床CR或PR，治疗后影像学扫描无>2 cm的可测量病灶，并且无疾病进展或CA-125水平升高的临床证据

间歇性肿瘤细胞减灭术的受试者术后必须接受≥2个周期的以铂类药物为基础的治疗。

5. 受试者必须满足以下的治疗前CA-125测量标准之一，如下：

- CA-125在正常范围内或

- 在一线治疗期间，CA-125下降≥90%，且稳定至少7天（即较最小值未增加>15%）。如果首个测量值大于正常值上限（ULN），则必须在首次测量后至少7天进行第二次评估。如果第二次测量值比第一次测量值高>15%，则受试者不合格）。

6.*受试者不得已接受过贝伐珠单抗联合一线化疗或计划接受贝伐珠单抗维持治疗

7.受试者必须在化疗输注最后一天（但不早于3周-见排除标准19）后12周内进行随机化。

8.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1，且在随机化前2周内无恶化。

9.*在预筛选时提供福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本，用以中心评估tBRCA状态和HRD检测。必须在随机分组前获得中心实验室tBRCA检测结果，并且必须表明受试者患有BRCAwt肿瘤，其定义为中心检测未携带有害或疑似有害BRCA突变。

注：只有在受试者提供了已签署的预筛选知情同意书并且受试者有可能符合其他合格性标准时，才应提交肿瘤样本进行tBRCA和HRD检测（见第8.6节）。为尽可能减少偏倚，研究受试者、研究者和研究中心工作人员对HRD检测结果保持盲态，阿斯利康将集中进行分层/设限。

10.具有充分的器官和骨髓功能，如下：

- 在过去28天内血红蛋白≥10.0 g/L且未输血

- 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10⁹/L

- 血小板计数≥100×10⁹/L

- 总胆红素≤1.5×机构ULN或≤3×机构ULN，存在已有记录的Gilbert综合征（非结合高胆红素血症）。

- 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷草转氨酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷丙转氨酶[SGPT]）≤2.5×机构ULN。若存在肝转移，则可能≤5.0×机构ULN。

- 受试者必须使用Cockcroft-Gault公式（使用实际体重）或基于24小时尿液检查或根据当地实践的其他经验证的检查估算的肌酐清除率（CrCL）≥51 mL/min：

11.*预期寿命不低于16周。

三、

排除标准

1 在一线化疗结束时，治疗后影像学扫描显示疾病稳定或疾病进展，或出现疾病进展的临床证据，或在随机化之前有任何疾病进展的证据的受试者。

2 *受试者患有粘液性或透明细胞亚型上皮性卵巢癌、癌肉瘤、未分化卵巢癌、非上皮性卵巢癌、交界性肿瘤或低级别上皮性卵巢癌（输卵管癌和原发性腹膜肿瘤同样适用）。

3 *初始肿瘤细胞减灭术达到完全减灭（即无肉眼可见残留病灶）的III期受试者。

4 *接受过2次减瘤术（肿瘤细胞减灭术）的受试者。 

5 *有其他原发性恶性肿瘤病史，除非是在研究干预首次给药前≥5年以治愈为目的的无已知活动性疾病的恶性肿瘤，包括经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、治愈的宫颈原位癌、导管原位癌（DCIS）、1期1级子宫内膜癌。有局部三阴性乳腺癌病史的受试者可能有资格入选，前提是他们在登记前3年以上完成辅助化疗，并且受试者无复发或转移性疾病。

6 *根据研究者的判断，存在任何疾病证据（例如重度或不受控的全身性疾病或无法控制的活动性感染，包括但不限于：无法控制的室性心律失常、未得到控制的高血压、最近[3个月内]心肌梗死、未受控制的重大癫痫发作疾病、肾移植、活动性出血性疾病、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描[HRCT]扫描显示广泛性双侧间质性肺疾病），根据研究者的意见，使受试者不适合参与研究或会危害研究方案的依从性。

7 *不能吞咽口服药物的受试者和患有胃肠系统疾病的受试者，这些疾病会妨碍奥拉帕利充分吸收、分布、代谢或排泄。

8 既往抗癌治疗引起的持续性毒性（CTCAE≥2级），脱发和CTCAE 2级周围神经病变除外。与阿斯利康研究医生协商后，可能纳入不可逆毒性但预期不会因研究干预而加重的受试者（如听力损失）。

9 目前肠梗阻的体征或症状，包括与基础疾病相关的亚闭塞性疾病。

10 *骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）或提示MDS/AML的特征。

11 *脊髓压迫或脑转移（包括软脑膜疾病），除非在研究干预开始前≥4周内无症状、稳定且不需要类固醇治疗。不要求进行扫描以确认无脑转移。

12 *已知患有活动性肝炎（即乙型肝炎或丙型肝炎）的受试者。

- 活动性乙型肝炎病毒（HBV）定义为已知的HBV表面抗原（HBsAg）阳性结果。既往HBV感染或已治愈（定义为存在乙型肝炎核心抗体且不存在HBsAg）的受试者符合条件。

- 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性的受试者只有在HCV RNA聚合酶链反应呈阴性的情况下才有资格入选。

13 *已知人类免疫缺陷病毒（HIV）或活动性结核感染检测呈阳性（临床评估，可能包括临床病史、体格检查和影像学检查结果或符合当地实践的结核病检查）。

14 *有有症状性或需要治疗（CTCAE 3级）的心律失常病史（多灶性室性早搏、二联律、三联律、室性心动过速）、已接受治疗但仍有症状性或未控制的房颤，或无症状性持续性室性心动过速。通过药物控制的房颤受试者或使用起搏器控制的心律失常受试者在与研究医生讨论后可被允许入组。

15 *既往接受过同种异体骨髓移植或双脐带血移植（dUCBT）。

16 受试者计划在研究期间或研究治疗末次给药后90天内献血。

17 *受试者免疫功能低下（允许进行脾切除术的受试者）。

18 *既往暴露于PARP抑制剂，包括奥拉帕利。

19 在研究干预首次给药前3周（或更长时间，取决于所用药物的确定特征）接受末次抗癌治疗（化疗、免疫治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞或单克隆抗体）。

20 合并使用已知的强效CYP3A抑制剂（例如伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他强化的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、boceprevir、特拉匹韦）或中效CYP3A抑制剂（例如，在研究干预首次给药前2周内接受过环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）（见附录H 1）。

21 合并使用已知的强效CYP3A诱导剂（如：苯巴比妥、恩扎卢胺、苯妥英、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平、圣约翰草）或中效CYP3A诱导剂（如：波生坦、依非韦伦、莫达非尼）（见附录H 1）。开始奥拉帕利治疗前，恩扎卢胺或苯巴比妥所需的洗脱期为5周，其他强效/中效CYP3A诱导剂为3周。

22 任何合并抗癌治疗。允许同时使用激素治疗非癌症相关病症（如激素替代疗法）。

23 在研究干预首次给药前2周内接受过局部放疗的姑息性放疗或大面积放疗或放疗超过30%的骨髓。

24 研究干预首次给药前4周内接受过大型手术操作（不包括血管通路置入）或严重创伤性损伤，或研究期间预期需要进行大手术。

25 既往接受过本研究的随机分组。

26 *随机化前12个月内在另一项临床研究中使用研究干预或研究器械，或同时参与另一项临床研究，除非这是一项观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。

27 *已知对奥拉帕利或其任何辅料过敏的受试者。

28 *参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康工作人员和/或研究中心工作人员）。

29 *经研究者判断，如果受试者很可能无法遵守研究程序、限制和要求，则受试者不得参与研究。

30 *目前怀孕（经妊娠试验阳性证实）或哺乳。