一、

基本信息

项目名称：评价 ZN-A-1041 联用卡培他滨和曲妥珠单抗在HER2 阳性晚期转移性乳腺癌患者中的临床研究

二、

入选标准

1.年龄18~75周岁（含边界值），男女均可；

2.ECOG评分：0～1分；

3.受试者人群选择：

a)Ic联用扩展阶段为经组织学或细胞学确诊的无法切除或已发生转移的HER2阳性乳腺癌伴随脑转移患者：

i.HER2阳性定义为IHC（++）且FISH阳性，或IHC（+++）。如果研究者或申办方对受试者HER2阳性状态存疑，可根据需要进行确认，检测的方法和标准如前所述；

ii.脑转移患者在试验期间应无需立即接受局部治疗，且满足以下任意一条：

1.如既往接受过针对脑转移病灶的局部治疗（手术或放疗）则要求颅内病灶稳定或进展；患者接受过立体定向放射外科（SRS），需要与首次给药间隔7天或以上，全脑放疗（WBRT），需要与首次给药间隔21天或以上；

2.患者不论有无症状，既往没有接受过针对脑转移的局部治疗（手术或放疗）。

i.患者至少有一个可测量的颅内病变，并且适用于RECIST1.1的精确重复测量，不要求可测量的颅外病灶；

ii.患者应不包括怀疑或确诊为脑膜转移；

iii.患者既往接受卡培他滨治疗过程中12周以内未出现疾病进展

iv.6个月之内没有使用卡培他滨治疗；

v.患者不能接受过酪氨酸激酶抑制剂的治疗（TKI）。既往接受曲妥珠单抗或者其他抗体治疗需与首次治疗间隔至少3周

4.预计生存期≥3个月；

5.主要器官功能正常（在首次给药前7天内），即符合相关实验室检查标准，部分实验室指标符合下述标准：

a)血常规：

i.在评估期内14天内未接受过G-CSF治疗；无需输血且对促红细胞生成素（EPO）不依赖；

ii.血红蛋白≥10.0g/dL；

iii.中性粒细胞（ANC）≥1.5×10⁹/L；

iv.血小板≥100×10⁹/L；

b)肾功能：

i.肌酐清除率≥50mL/min（Cockcroft-Gault公式计算）

ii.尿素或尿素氮、肌酐≤1.5×ULN

c)肝功能：

i.血清总胆红素≤1.5×ULN，

ii.天冬氨酸转氨酶（AST，SGOT）和丙氨酸转氨酶（ALT，SGPT）≤1.5×ULN，若发生肝转移则AST、ALT≤2.5×ULN，

iii.血清白蛋白≥2.8g/dL（采血前2周内未输注白蛋白），

d)心脏功能左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%；Ib和Ic期的受试者要求心脏功能左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥55%；

e)妊娠试验阴性（限育龄期女性受试者）；

6.有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性（指没有进行过节育手术的男性或女性，以及没有绝经的女性），必须在试验过程中使用高度有效的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂），且在最后一次给药后继续避孕3个月；

7.受试者自愿加入研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。研究者判断受试者能够良好沟通、按期随访，遵循方案规定完成研究。

三、

排除标准

1.首次给药前4周内参加过任何临床研究或接受过任何临床研究药物；

2.有证据表明目前同时患有其他原发肿瘤；

3.患者既往使用多柔比星的累积剂量超过360mg/m2或其等效剂量的同类药物；

4.若患者并发有脑转移，满足以下任意一条：

         a)进行性神经功能缺损、或无法控制的颅

内压升高（包括恶心、呕吐、视物模糊、头疼、存在视乳头水肿等）

         b)任何脑部病变被认为需要立即进行局部

治疗；

         c)难治性癫痫；

         d)每日固醇类药物治疗剂量维持在2mg以

上持续使用用于控制脑转移症状。

5.活动性机会性感染或进展期（严重）感染，包括需要接受干扰素或利巴韦林治疗；

6.治疗开始前4周内进行过或试验期间需进行大型外科手术（不包括活检手术）；

7.首次给药前12个月发生过颅内出血或中风；

8.受试者具有活动性胃肠道疾病或其他疾病可能明显影响ZN-A-1041或卡培他滨的吸收分布，代谢或排泄的因素；

9.正在服用（或在试验首次给药至少1周前不能够停用）任何已知抑制或诱导CYP3A4和CYP2C8活性的药物或中药；

10.符合以下任何一项心脏指标：

a)按NYHA标准，III~IV级心功能不全者；三药联用的受试者在首次给药前心功能未能恢复到CTCAE1级以下，按NYHA标准仍然为II~IV心功能不全；

b)有临床意义的血管疾病，肥大或收缩型心肌病；

c)临床意义的静息心电图传导或形态异常，例如完整的左束支传导阻滞，三度心脏传导阻滞和二度心脏传导阻滞，PR间期>250ms；

d)需要治疗的室性心律失常；

e)首次给药前12个月内发生过急性心肌梗死、不稳定型心绞痛或新发型心绞痛；

f)心脏移植；

g)QT间期（QTcF）延长（男性>450ms，女性>470ms（经Fridericia公式计算校正后）（附录3））；具有增加QTc延长风险和心律不齐风险的因素，如心衰、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史、直系亲属40岁以下不明原因的猝死、任何伴随药物的QT间期延长；

11.在首次给药前存在由于之前治疗引起的没有缓解的大于CTCAE1级的不良事件，其中不包括脱发症；在首次给药前存在由于之前治疗引起的没有缓解的大于CTCAE2级的周围神经的病变或功能障碍；

12.妊娠或哺乳期的女性；

13.已知对ZN-A-1041及其代谢物或其药用辅料（不论有没有活性）过敏者；

14.已知或怀疑曲妥珠单抗过敏者；

15.已知或怀疑对卡培他滨过敏者

16.根据研究者的判断，有严重的危害患者安全、或影响患者完成本研究的伴随疾病（如控制不佳的3级以上高血压、3级以上糖尿病、甲状腺疾病等）。

17.存在严重的心理或精神异常，影响受试者参加本临床研究的依从性，或其他经研究者判断有其它不适于参与研究的情况；

需要紧急的神经外科干预（例如：切除手术或分流术）的中枢神经并发症。