一

基本信息

项目名称：一项旨在评价Encorafenib和西妥昔单抗联合治疗对比伊立替康/西妥昔单抗或输注用5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸（FA）/伊立替康（FOLFIRI）/西妥昔单抗在BRAF V600E突变的转移性结直肠癌中国患者中的疗效的多中心、随机的、开放性、双臂、II期研究

二

入选标准

1.（分子预筛）在分子预筛知情同意文件上签字并注明日期

2.（分子预筛）知情同意时年龄≥18岁的中国男性或女性受试者

3.（分子预筛）组织学或细胞学证实的转移性CRC

4.（分子预筛）就肿瘤RAS突变状态（即，批准用于RAS wt状态）而言，依照中国批准的说明书，有资格接受西妥昔单抗

5.（分子预筛）能够提供足够数量的代表性肿瘤样本进行中心实验室前瞻性BRAF突变状态检查及回顾性RAS wt状态和MSI检查

6.在筛选知情同意文件上签字并注明日期

7.知情同意时年龄≥18岁的中国男性或女性受试者

8.研究进入时，有组织学或细胞学证实的转移性且无法切除的CRC（即，筛选时不适合完全手术切除）

9.之前根据筛选前任何时间的当地检测或中心实验室检测确定肿瘤组织中存在BRAF V600E突变

10.能够提供足够数量的代表性肿瘤样本进行中心实验室前瞻性BRAF突变状态验证检查和回顾性RAS wt状态和MSI检查，以及进行中心实验室前瞻性BRAF V600E突变检测和候选伴随诊断之间的比较

11.就肿瘤RAS突变状态（即，批准用于RAS wt状态）而言，依照中国批准的说明书，有资格接受西妥昔单抗

12.转移后接受一种或两种既往方案治疗后疾病进展

13.依据1.1版RECIST证明疾病可测量

14.ECOG体能状态评分为0或1分

15.筛选和基线时具有充足的骨髓功能，要求如下： a 绝对中性粒细胞计数 ≥1.5 × 10^9/L。 b 血小板 ≥100 × 10^9/L。 c 血红蛋白 ≥9.0 g/dL。允许受试者接受输血治疗，但前提是受试者筛选前4周中接受的红细胞输注不超过两个单位

16.筛选和基线时具有充足的肾功能： a 血清肌酐 ≤1.5 × 正常值上限（ULN）或 b 根据Cockcroft-Gault 公式计算后的肌酐清除率≥50 mL/min

17.筛选和基线时具有充足的电解质，即，血清钾和镁水平位于机构的正常限值内

18.筛选和基线时具有合适的肝功能，要求如下： a 血清总胆红素 ≤1.5 × ULN和<2 mg/dL。 注：若间接胆红素≤1.5 × ULN，允许总胆红素 >1.5 × ULN和≥2 mg/dL。 b 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤2.5 × ULN或肝转移时≤5 × ULN。

19.筛选时，据Fridericia公式、心率校正后的QT间期（QTcF）的三次测定的平均值≤480 msec

20.受试者能够口服药物

21.愿意且有能力遵循计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序

22.女性受试者或者绝经至少1年，或者手术绝育至少6周，或者必须同意采取适当的避孕措施

23.男性受试者必须同意采取适当的避孕措施预防配偶怀孕

三

排除标准

1.（分子预筛）既往接受过抗-EGFR治疗

2. （分子预筛）转移背景下接受过超过两种既往方案

3. （分子预筛）依照最新的西妥昔单抗和伊立替康当地说明书，已知有按照计划剂量接受西妥昔单抗或伊立替康的禁忌症

4. （分子预筛）已知有吉尔伯特氏综合征病史或有以下任一基因型：尿苷5'-二磷酸-葡糖醛酸转移酶（UGT）1A1*6/*6、UGT1A1*28/*28或UGT1A1*6/*28

5. （分子预筛）柔脑膜疾病

6. （分子预筛）已知研究治疗开始前6个月内有急性或慢性胰腺炎病史

7. （分子预筛）已知研究治疗开始前≤12个月有需要医学干预的慢性炎性肠病或克罗恩病的病史

8. （分子预筛）已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性检查结果或已知患有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的病史。HIV检测必须在有权进行检测的当地的研究中心进行。

9. （分子预筛）所处职位可能导致利益冲突

10. 任何RAF抑制剂、西妥昔单抗、帕尼单抗或其他EGFR抑制剂的既往治疗

11. 症状性脑转移

12. 柔脑膜疾病

13. 研究治疗开始前≤1周使用过任何中草药/补充剂或任何属于细胞色素P450（CYP）3A4/5中效或强效抑制剂或诱导剂的药物或食物

14. 已知研究治疗开始前6个月内有急性或慢性胰腺炎病史

15. 已知研究治疗开始前≤12个月有需要医学干预的慢性炎性肠病或克罗恩病的病史

16. 心血管功能受损或临床上显著的心血管疾病，包括以下任一情况： a. 研究治疗开始前≤6个月有急性心肌梗死、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架放置术）病史。 b. 症状性充血性心力衰竭（即，纽约心脏学会3级或以上）。 c. 研究治疗开始前≤6个月有临床上显著的心律失常和/或传导异常的病史或现病史，不包括房颤和阵发性室上性心动过速。

17. 未得到控制的重度高血压，即，虽给予治疗，但收缩压持续升高至≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg。

18. 肝功能受损，即，Child-Pugh B类或C类

19. 已知有吉尔伯特氏综合征病史或有以下任一基因型：UGT1A1*6/*6、UGT1A1*28/*28或UGT1A1*6/*28

20. 胃肠功能受损或患有可能显著改变encorafenib吸收的疾病

21. 进入研究前5年内曾患有或并发恶性肿瘤*，或无申办方批准的其他非浸润性或惰性恶性肿瘤

22. 研究治疗开始前≤6个月有血栓栓塞*或脑血管事件**的病史

23. 任何既往抗癌治疗的残留NCI CTCAE ≥2级毒性，不包括2级脱发或2级神经病变

24. 已知有HIV阳性检查结果或已知患有AIDS的病史。HIV检测必须在有权进行检测的当地研究中心进行

25. 活动性慢性乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）或无症状携带者或任何其他重度病毒活动性感染（例如，冠状病毒感染）。活动性肝炎是指： · HBV DNA >1000 IU/mL或>2500个拷贝/mL，阳性乙肝表面抗原和乙肝核心抗体。 · 阳性血清HCV核糖核酸（RNA）和HCV抗体。

26. 依照最新的西妥昔单抗和伊立替康当地说明书，已知有按照计划剂量接受西妥昔单抗或伊立替康的禁忌症

27. 受试者的病情禁止使用研究治疗药物，可能影响结果的解释，或可能增加受试者并发症风险

28. 根据研究者的判定，受试者的任何医学病症可能因安全性问题或遵循研究程序问题妨碍参加临床研究

29. 接受过以下任一治疗： a 研究治疗开始前在一定时期内接受过短于该治疗所采用疗程长度的周期性化疗（例如，6周的亚硝基脲、丝裂霉素-C）。 b 研究治疗开始前在≤5个半衰期或≤28天（以较短者为准）的时期内接受过贝伐珠单抗或阿柏西普之外的生物制剂（例如，抗体）、持续或间歇性小分子治疗药物或任何其他研究药物。 c 研究治疗开始前≤3周接受过贝伐珠单抗或阿柏西普治疗。 d 包括>30%骨髓的放疗。

30. 首剂研究治疗开始前4周内参加过一项给予试验用药品的临床研究

31. 人绒毛膜促性腺素（hCG）阳性实验室检查结果证实怀孕或在进行母乳喂养

32. 所处职位可能导致利益冲突

33. 在心理上无法理解研究的性质、目的及可能的后果；或其拒绝研究相关限制