一

基本信息

项目名称：CG001419在NTRK基因异常的局部晚期/转移性成人实体瘤受试者中的1/2期临床研究

二

入选标准

1.签署知情同意书时年龄≥18，性别不限

2.预计生存期≥3个月

3.组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期或转移性实体瘤，经标准治疗失败、标准治疗不耐受/不适合接受标准治疗，或无标准治疗。标准治疗定义为：已知驱动基因阳性（包括EGFR突变、ALK融合阳性、ROS1融合阳性、MET外显子14跳跃变异）的非小细胞肺癌受试者接受过已获批的靶向治疗；驱动基因阴性的非小细胞肺癌受试者至少接受过包括含铂化疗和抗程序性死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）在内的2线及以上系统性抗肿瘤治疗；结直肠癌受试者至少接受过含氟尿嘧啶类、铂类及伊立替康类化疗（不耐受者除外）在内的3线及以上系统性抗肿瘤治疗；头颈部鳞癌受试者至少接受过铂类化疗在内的2线及以上系统性抗肿瘤治疗；卵巢癌受试者至少接受过2线及以上系统性抗肿瘤治疗，且其中至少1线包括含铂治疗的评价为铂耐药或铂类不耐受；原发性肝细胞癌受试者至少接受过包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、瑞格非尼或阿帕替尼在内的2线治疗或其它标准2线系统性抗肿瘤治疗；软组织肉瘤受试者至少经过1线及以上系统性化疗；胰腺癌受试者至少接受过1线系统性抗肿瘤治疗

4.剂量递增阶段对NTRK基因/TRK蛋白状态无要求，但优先纳入致癌性NTRK/TRK变异肿瘤。剂量扩展阶段及适应证扩展阶段纳入致癌性NTRK/TRK变异肿瘤（肿瘤组织或外周血由中心实验室检测确认）

5.适应证扩展段分为以下4个队列，入组要求分别为：队列1：具有经确认的致癌性NTRK融合，且既往未接受过恩曲替尼、拉罗替尼和/或其他选择性TRK-TKI治疗的受试者。队列2：具有经确认的致癌性NTRK融合，经恩曲替尼、拉罗替尼和/或其他选择性TRK-TKI治疗失败的受试者。队列3：具有经确认含非融合型NTRK点突变且泛TRK蛋白免疫组化阳性的受试者，不论既往是否接受过TRK-TKI治疗。队列4：具有非融合型NTRK基因扩增或TRK蛋白过表达的受试者，不论既往是否接受过TRK-TKI治疗。注：1）NTRK点突变包括SNV和InDel；2）泛TRK蛋白免疫组化阳性定义为>1%的肿瘤细胞染色强过背景（≥1+）；3）NTRK基因扩增定义为DNA拷贝数≥4且泛TRK蛋白免疫组化阳性；4）TRK蛋白过表达定义为>5%的肿瘤细胞泛TRK蛋白免疫组化染色≥2+

6.根据RECIST v1.1标准（附录4）（或mRECIST v1.1标准[附录5]用于CNS肿瘤或转移），至少有1个可测量的靶病灶。在剂量探索阶段，可接受病灶可评估但不可测量

7.原发性CNS肿瘤或脑转移瘤的受试者需经过治疗后且症状稳定至少2周以上（无需类固醇/糖皮质激素治疗），或接受≤4 mg/天的地塞米松（或等效剂量）治疗且症状稳定4周以上，可同时接受预防性的非肝酶诱导活性的抗癫痫类药物治疗

8.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分（附录8）≤2

9.受试者同意提供肿瘤组织标本（或新鲜活检）和/或外周血用于NTRK状态确认及相关生物标记物检测（剂量扩展阶段及适应证扩展阶段所有受试者必须提供基线期肿瘤组织样本，剂量递增阶段应尽量提供），并愿意考虑研究过程中，在研究者认为安全且可行的情况下，接受肿瘤活检

10.有足够的器官功能，在首次药前7天内的实验室检测结果要满足以下要求：1) ANC≥1.5×109/L，且PLT≥90×109/L，且血红蛋白≥90 g/L，且检查前14天内未接受过输血或集落刺激因子治疗；2) 肝功能：白蛋白≥28 g/L，TBIL≤1.5×ULN，AST或血清谷草转氨酶（SGOT）、ALT或血清谷丙转氨酶（SGPT）和ALP≤2.5×ULN；已知Gilbert综合征受试者，TBIL≤3×ULN，直接胆红素≤1.5×ULN；存在肝转移时：ALT和AST≤5×ULN；存在骨转移时：碱性磷酸酶≤5×ULN；3) 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率>50 mL/min（肌酐清除率采用Cockcroft-Gault公式计算[参见附录9]）

11.根据NCI-CTCAE v5.0标准，既往治疗的毒性反应应恢复为≤1级，脱发及长期稳定的慢性疾病除外

12.能够吞咽片剂（片剂尽量完整，如需要可以研碎，但不得过度研磨）

13.非妊娠期或哺乳期。有生育能力的女性受试者（生育能力定义参见附录3）筛选期血清妊娠试验（血清-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]）为阴性。无生育能力的女性受试者定义为自然闭经至少连续持续12个月、并具有相应的临床特征（如年龄、血管舒缩症状史）；或者进行过双侧卵巢切除术、子宫切除术；但双侧输卵管结扎者需行血妊娠检查。有生育能力的女性伴侣的男性受试者和有生育能力的女性受试者必须同意在治疗期间和最后一剂CG001419给药后的90天内采取有效的避孕措施或禁欲（详细的避孕指导可参考附录3），男性受试者在参与研究期间以及最后一剂CG001419给药后的90天内也必须避免捐献精子

14.受试者自愿参加本研究并签署知情同意书，了解研究目的、过程、性质、意义、可能的获益和潜在的风险，愿意并能够遵从计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究指示或程序

三

排除标准

1.研究首次给药前28天内参与另一项治疗性临床研究

2. 研究首次给药前28天或5个药物半衰期（以较短者为准）内接受过抗肿瘤药物治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗等）。以下情况除外：1) 亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；2) 口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间较长者为准）；3) 有抗肿瘤适应证的中药为首次使用研究药物前2周内

3. 研究首次给药前4周内接受过大手术，或预期研究期间会进行大手术，诊断性手术除外

4. 研究首次给药前4周内接受过放射治疗，用于缓解症状的局部姑息性放射治疗距离研究首次给药2周以上则允许入组

5. 受试者在过去3年内曾被确诊或需要治疗其他原发性恶性肿瘤（前列腺癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、任何其他目前处于完全缓解期的原位癌症除外），剂量递增阶段除外

6. 合并癌性脑膜炎或软脑膜播散或脊髓压迫的受试者不允许入组。适应证扩展阶段会根据已有的颅内肿瘤治疗初步数据，由申办者和SRC讨论后决定该类受试者是否可以继续参与研究

7. 存在其他2级以上中枢神经系统病变或外周神经病变

8. 既往6个月内出现严重的心脑血管疾病，包括并不限于以下任何一项的受试者：心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性充血性心脏衰竭、或纽约心脏病协会II至Ⅳ级心脏病、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓形成

9. QTc间期延长（由Fridericia校正公式校正[附录10]）≥480 mSec

10. 存在未受控制的高血压（收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）或低血压（收缩压<80 mmHg或舒张压<50 mmHg）。通过降压治疗将血压控制在限度范围内，则允许有高血压病史的受试者入组研究

11. 已知活动性感染，包括但不限于：1) 乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染活跃期；如果乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）或HCV抗体阳性，则应相应进行HBV-DNA或HCV-RNA检测，HBV-DNA低于正常值上限，HCV-RNA阴性的受试者允许入组，但需按照治疗医生的指示定期监测HBV-DNA、HCV-RNA；2) 已知人体免疫缺陷病毒（HIV）感染或既往获得性免疫缺陷综合征（AIDS）病史，但接受标准抗HIV治疗且HIV病毒载量低于检出值的受试者可入组，此类受试者入组后需按照治疗医生的指示继续抗HIV治疗及定期监测HIV病毒载量；3) 活动性结核；4) 研究首次给药前14天内存在需要进行系统抗感染治疗的活动性感染

12. 活动性胃肠疾病（如胃肠道溃疡、克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或可能影响药物吸收的其他综合征

13. 存在2级或以上的皮肤溃疡

14. 已知对CG001419或其辅料过敏或不耐受（轻度乳糖不耐受者，在告知可能出现的不耐受症状并同意的条件下，仍可入组）

15. 可能影响研究依从性的精神疾病或药物滥用疾病

16. 存在可能增加研究药物给药相关的风险，依从性差，或可能干扰对研究结果的解释，或其他研究者认为不适合入组的情况