一

基本信息

项目名称：一项评估 GFH375治疗KRAS G12D 突变实体瘤患者的 I/II 期研究

二

入选标准

1.自愿参加研究并签署知情同意书。

2.在签署知情同意书时年龄为 18 - 75 周岁的男性或女性。

3.经组织学或细胞学病理确认的局部晚期或转移性恶性肿瘤受试者，需符 合以下标准：

（1）I  期部分：符合以下任意一条标准：1)接受标准治疗后疾病进 展，且没有其他标准治疗可用；或 2)已证实标准治疗无效、不耐受 或认为不适合。

（2） II 期部分：

a)晚期 NSCLC ：既往接受过抗 PD-（L）1 治疗和/或以铂类 为基础的化疗后进展；若既往接受过辅助或新辅助治疗 且在治疗期间或治疗停止后 6 个月内出现复发/进展，则 可将该治疗计入一个线数的治疗。

b)晚期 PDAC ：既往经过标准治疗方案的充分治疗后进展， 或由于不可耐受的毒性等原因不适合标准治疗。

c)晚期 CRC ：经至少二线标准治疗后进展，或由于不可耐 受的毒性等原因不适合标准治疗。

d)其他实体瘤： 经标准治疗后进展，或由于不可耐受的毒 性等原因不适合标准治疗。

4.入组本研究的受试者需提供确认 KRAS G12D  突变阳性的书面检测报 告。

5.根据 RECIST 1.1 ，Ia 期受试者必须至少有一个可评估病灶，Ib 期、II 期 受试者必须至少有一个可测量病灶。

6.既往抗肿瘤治疗的毒性反应必须缓解至基线水平（不包括脱发）或≤1级 （对于神经系统毒性，≤2 级）。

7.研究者判断预期生存时间≥ 12 周。

8.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分（PS）0~1 分（评分标准 参见附录2）。

9.具有充分的器官功能，包括：

造血功能：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 10 ⁹/L，血小板计数 ≥ 75 × 10 ⁹/L，血红蛋白 ≥ 9 g/dL，在血液检查前 14 天内未输血或未接 受粒细胞集落刺激因子、血小板生成素或促红细胞生成素治疗。

•  肝功能：

AST 和 ALT 均< 2.5×ULN；对于基线存在肝转移的受试者，要 求 AST 和 ALT 均< 5×ULN；

总胆红素（TBIL）< 1.5×ULN；Gilbert 综合征受试者：TBIL <

2×ULN。

•  肾功能：肌酐清除率（CrCl）≥ 50 mL/min（Cockcroft-Gault 公式计 算，参考附录 3）。

•  凝血功能：凝血酶原 时间（PT）或活化部 分凝血活酶时间 （APTT）<  1.5×ULN，国际标准化比值（INR） < 1.5×ULN 或处于抗凝治疗的目标范围内。

三

排除标准

1.研究者判断不稳定的脑转移患者。

2.II 期部分：

a)晚期 NSCLC：排除已知的其他驱动基因突变或融合

b)晚期 CRC：排除已知的其他驱动基因突变、扩增或融合

c)晚期 PDAC ：排除已知的其他驱动基因突变或融合

3.既往接受过 KRAS G12D 或者泛 KRAS （具有主要靶向 KRAS G12D 作 用）的靶向治疗。

4.在研究药物给药前 14 天内接受姑息性放疗。

5.在给药前 28 天内或 5 个半衰期内（以较短者为准）接受过其他抗肿瘤 治疗，包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗、具有明确抗肿 瘤作用的中成药及其他试验用药物或器械，内分泌维持治疗除外。

6.合并具有临床意义的严重心血管疾病：

7.入组前 6 个月内发生卒中或其他严重脑血管疾病。

8.入组前 3 个月内有深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史。

9.伴随需要反复引流或有明显症状的胸腔积液、腹水或心包积液。

10.合并上腔静脉综合征。

11.合并具有临床意义并需要治疗的间质性肺病、放射性肺炎或免疫相关

性肺炎。

12.合并重大急性或慢性感染性疾病。

13.合并其他控制不佳的系统性疾病。

14.在研究药物给药前 7 天内或接受研究药物期间需使用抑酸类药物，包括 质子泵抑制剂和新型抑酸类药物（如钾离子竞争性酸阻滞剂）。

15.在研究药物给药前 14 天内或药物的 5 个半衰期内（以较长者为准）接 受了 CYP3A 或 P-gp 的强抑制剂或强诱导剂。

16.在研究药物给药前 14 天内或药物的 5 个半衰期内（以较长者为准）接 受过已知敏感的 CYP3A 或 OAT1 底物。除非经研究者和申办方审阅后 同意入组。