一

基本信息

项目名称：BST02注射液治疗晚期肝癌的安全性、耐受性和有效性的Ⅰ期剂量递增和剂量扩展研究

二

入选标准

1.年龄为18-75岁（含临界值）

2.组织学或细胞学确诊的晚期肝癌患者（包括肝细胞癌和肝内胆管癌），肝细胞癌按照巴塞罗那肝癌分级标准（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期为C期或不适于接受局部治疗/局部治疗进展的B期；肝内胆管癌根据 AJCC 2017 年第8版TNM分期诊断为不可切除、复发或转移性IV期

3.经指南推荐至少一线系统治疗（阿替利珠单抗+贝伐单抗、信迪利单抗+贝伐单抗类似物；多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼；FOLFOX4；吉西他滨联合顺铂等）后无效或失败，包括疾病进展或无法耐受，且无有效治疗手段患者

4.至少有一个28天内未接受过放射治疗或其他局部治疗的手术可切除肿瘤病灶，用于制备BST02细胞

5.TIL取样后至少有一个符合mRECIST标准定义的可测量病灶，如靶病灶为肝内病灶要求动脉期强化显影，此类患者如因任何原因无法执行增强影像检查将不可纳入筛选

6.美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）评分≤1分

7.肝硬化状态Child-Pugh评分≤7分

8.预期生存时间≥3个月

9.在筛选和准备期（TIL取样前14天内）进行的评估中，有充分的器官和骨髓功能，定义如下：血常规：中性粒细胞计数（Absolute Neutrophil Count，ANC）≥1.5×10^9/L，血小板计数（blood platelet，PLT）≥90×10^9/L，血红蛋白（Hemoglobin，HGB）≥80 g/L（14日内无输血或促红细胞生成素治疗）；肝功能：丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）水平≤5×正常值上限（ULN）；血清总胆红素（Total Bilirubin，TBil）≤1.5×ULN；若确诊 Gilbert 综合征：TBil≤3×ULN；凝血功能：活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time ，APTT）≤1.5×ULN，同时国际标准化比值（International Normalized Ratio ，INR）、凝血酶原时间（Prothrombin Time，PT）≤1.5×ULN；肾功能：血清肌酐（Serum Creatinine，Cr）≤1.5×ULN 或肌酐清除率（Creatinine Clearance，Ccr）≥60mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；心功能检查：超声心动图检查左室射血分数（Left Ventricular Ejection Fractions ，LVEF）≥50%；无需要治疗的心律失常，Fridericia法校正的QT间期（Fridericia QT correction formulas ，QTcF）≤470 ms（QTcF 采用 Fridericia 公式计算，即 QTcF=QT/（RR^0.33），RR为标准化心率值，RR=60/心率；若首次检查异常，可间隔至少5分钟，复测2次，取综合结果/平均值判断合格性）；肺功能：FEV1占预计值的百分比（FEV1%）≥60%

10.在TIL取样前，既往治疗引起的不良反应已经恢复到常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0≤1级（脱发、2级或以下外周神经毒性等研究者判断无安全风险的毒性除外）

11.从签署知情同意书至BST02细胞回输后6月内同意采取有效的避孕措施（受试者必须为非药物措施避孕）

12.充分理解本试验并自愿签署知情同意书者，而且能够遵守方案规定的访视及相关程序

三

排除标准

1.妊娠期或哺乳期妇女

2. 既往有严重过敏史、对试验药物包括但不限于环磷酰胺、氟达拉滨、IL-2、BST02 注射液组成成分（包括庆大霉素）等过敏的受试者

3. 既往或目前存在肝性脑病；已知其他经治疗未有效控制的或未 经治疗的中枢神经系统转移的患者；接受过治疗且症状稳定、在预处理之前≥4周停止糖皮质激素和抗惊厥药物治疗的情况除外

4. 目前存在有临床意义的腹水，定义为：体格检查腹水体征阳性或需要采用干预治疗控制的腹水（仅影像学显示有腹水而不需干预者可纳入）

5. 脏被肿瘤占据比例≥50%，或者吲哚氰绿15min 滞留率（ICG-R15）≥30%

6. 器官移植、有造血干细胞移植史

7. 其他严重的可能限制受试者参加此试验的疾病，包括但不限于： 药物控制不良的高血压（服药后安静状态下收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）；控制不良的糖尿病：经规范使用胰岛素治疗后，空腹血糖水平仍高于11.1mmol/L；不稳定的心脑血管疾病：未控制的充血性心力衰竭、近6个月内出现心肌梗塞或不稳定型心律失常或不稳定性心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗、急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术；脑血管意外、短暂性脑缺血发作、脑栓塞、深静脉血栓等；控制不良的呼吸系统疾病：肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病等；活动性的、研究期间需要全身性治疗的自身免疫性疾病：在近2年之内不需要系统治疗的湿疹、白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，预期不会复发的其他自身免疫性疾病，以及仅需要胰岛素替代治疗的Ⅰ型糖尿病受试者可以入组；有需要全身治疗的活动性感染或活动性结核感染；精神疾病，轻度的抑郁等情况除外

8. HIV 阳性，或梅毒螺旋体抗体阳性；对患有活动性乙型或丙型肝炎的患者，建议在整个研究期间按照我国现行乙肝或丙肝防治指南相关推荐，规范进行抗病毒治疗。活动性乙型肝炎定义为：乙肝核心抗体（HBcAb）或乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，同时HBV-DNA>2000IU/ml。活动性丙型肝炎定义为 HCV RNA 高于检测下限

9. 在TIL取样前4周内使用过任何免疫抑制药物，如皮质类固醇等，或经研究者判断存在需要在试验期间使用免疫抑制药物的合并疾病。但允许使用生理剂量的糖皮质激素（即不超过15mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素），允许吸入、鼻内、局部或预防造影剂过敏使用皮质类固醇

10. 预处理前4周内接受过抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗，进行过针对肝癌的外科手术（除外BST02采样手术）、介入治疗、放疗、消融等局部治疗或全身系统性治疗（包括参与其他临床试验药物治疗者；代谢5个半衰期小于4周的药物，以短者为准）；或预处理前1周内接受过胸腺肽、干扰素等免疫治疗或任何用于控制肿瘤的中草药或中成药

11. 在筛选前3个月内接种过活疫苗或计划在试验期间接种活疫苗者

12. 筛选前4周内接受过重大手术（≥3级手术），或需要在试验期间接受择期手术者（TIL取样手术除外）

13. 预处理前有手术并发症或伤口延迟愈合，且经研究者判断将增加清淋、TIL 治疗、IL-2治疗、或者感染风险的患者

14. 在筛选前5年内诊断为合并其他原发性恶性肿瘤，不包括经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌

15. 预处理前6个月接受过细胞治疗产品

16. 已知有酗酒、吸毒或药物滥用等情况，以及其他研究者认为不适宜参加本试验者