一

适应症

肝细胞癌

二

入选标准

1. 18 周岁≤年龄≤80 周岁，性别不限；

2. 接受根治性切除手术，病理证实原发性肝细胞癌，且术中及术后达根治性切除标准；

3. 满足如下任一条术后复发风险因素：

• 合并微血管侵犯（MVI）；

• 肿瘤大小＞5cm；

• 肿瘤个数＞3 个；

• 肝细胞 Edmondson-Steiner 分级为 III 级或 IV 级（详见附件 1）。

以上复发风险因素的评估依据术前影像学检查以及术后病理学检查结果。

4. 符合 CNLC 分期 Ia、Ib、Ⅱa 或Ⅱb，且 BCLC 分期符合 0、A 或 B 期的患者（详见附件 2）；

5. 随机前 1 周内 ECOG PS 评分：0-1 分（详见附件 3）；

6. 随机前未接受过针对肝癌的抗肿瘤治疗，包括系统性治疗及局部治疗，本方案允许的原发性肝细胞癌根治性切除术及辅助 TACE 除外；

7. Child-Pugh 肝功能评级：A 级或 B 级（详见附件 4）；

8. 接受根治性切除术的受试者术后 4-6 周可选择接受一次 TACE 治疗，且随机前 4 周内已从 TACE 术后完全恢复至符合如下标准：

• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5×正常范围上限（ULN）；

• 总胆红素≤3×ULN；

• 栓塞后综合征症状（如发热、恶心、呕吐、腹痛）已恢复至 CTCAE 1 级；

• TACE 操作过程中及之后未发生严重的医学事件（如胃肠道出血，心脏事件，肝肾综合征）。

9. 受试者接受原发性肝细胞癌根治性手术术后 4-12 周进行随机；

10. 育龄妇女必须在随机前 7 天内进行妊娠试验（血清）且结果为阴性，并且愿意从签署知情同意书起采用充分的避孕措施；育龄期男性必须同意从签署知情同意书起采用充分的避孕措施；时间限定为从签署知情同意书至最后一次用药后 3 个月；

11. 若患者患有乙型肝炎病毒（HBV）感染：乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者在随机之前至少接受 14 天抗 HBV 治疗且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗（依据诊疗指南标准进行治疗）并定期监测；丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）阳性患者需按诊疗指南标准接受抗病毒治疗且肝功能在 CTCAE 1 级及以内；

12. 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

三

排除标准

1. 原发性肝细胞癌手术治疗未达根治性切除标准；

2. 畏冷肢凉者；

3. 影像学或病理学提示合并大血管侵犯，或术中肉眼可见癌栓者；

4. 肝外转移者；

5. 病理提示肝内胆管细胞癌和混合细胞癌及纤维板层细胞癌；

6. 既往有肝癌复发，或在根治性切除术前做过任何肝切除术；

7. 术后接受过 2 次或 2 次以上的 TACE 治疗；

8. 在根治性肝切除术术前、围手术期和术后接受过或准备接受放疗、化疗、分子靶向制剂、生物治疗、TACE、射频消融、中药等抗肝癌治疗（方案规定的术后 TACE 辅助治疗除外）；

9. 有肿瘤转移或者同时存在恶性疾病的任何证据；

10. 计划将来进行肝移植；

11. 5 年内患有其它恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌和浅表膀胱肿瘤[Ta，Tis，T1]、消化道原位癌/癌前病变除外）；

12. 肝、肾功能明显异常，符合以下任一标准：氨基转移酶（AST 或 ALT）＞5 倍正常值上限、碱性磷脂酶（ALP）＞2.5 倍正常值上限、总胆红素显著升高>3 倍正常值上限、血清白蛋白（ALB）＜28g/L、Scr＞1.5 倍正常值上限；

13. 血常规中性粒细胞计数（NEUT）<1.5×109/L、血小板（PLT）计数<50×109/L 或血红蛋白（Hb）<80g/L；

14. HIV 感染；未经治疗的活动性丙型肝炎（抗 HCV 抗体阳性且 HCV RNA阳性患者不能入组）；未经治疗的活动性乙型肝炎；

15. 合并活动性出血、肝性脑病、难治性腹水（腹水 2-3 级，详见附件 5）、重度食道胃底静脉曲张或处于活动期/临床控制不佳的严重感染；

16. 合并严重的血液系统（血友病等）、肾脏疾病（慢性肾病等）、呼吸系统（活动性肺结核、严重肺部感染等）、消化系统（难治性消化道溃疡、难治性结肠炎等）、神经系统等原发疾病及精神病（包括精神疾病史或有精神疾病家族史）、有智力障碍；

17. 具有影响口服药物的多种因素（比如无法吞咽、胃肠道切除术后等）；

18. 对试验药物或其成分有过敏史；

19. 长期大量饮酒（长期大量饮酒标准：饮酒超过 5 年，折合乙醇量：男≥40g/d，女≥20g/d，或 2 周内有大量饮酒史，折合乙醇量>80g/d）（乙醇量(g)换算公式：饮酒量(m1)×乙醇含量(%)×0.8）和/或精神活性物质，

药物滥用和依赖；

20. 筛选前 2 周内接受过新冠疫苗接种的患者；

21. 筛选前 4 周内参加过其他临床试验；

22. 研究者认为不适宜参加本临床试验。

四

费用补助

1.免费检验检查:签署知情同意书后，与试验有关的检验检查均免费

2.免费用药:筛选成功后可免费使用片仔癀或片仔癀安慰剂

五

试验分组

试验组

1.试验组：片仔癀，国药准字 Z35020243； （每次 0.6g，每日 3 次，口服，最长治疗 96 周。）

对照药

1.对照组：片仔癀模拟剂 （每次 0.6g，每日 3 次，口服。最长治疗 96 周。）

六

参与流程

1.准备资料、报名:

目标患者：经根治性切除术后12周内 病理诊断明确的初治HCC肝细胞肝癌。需在术后12周内申请，术后超过12周的不纳入（允许术后4-6周内做过一次TACE介入）。

❗️注意患者分期，需要术后分期较早的，即无血管侵犯、肝外转移的患者。

⚠️满足如下任一条术后复发风险因素：

• 合并微血管侵犯（MVI）；

• 肿瘤大小＞5cm；

• 肿瘤个数＞3 个；

• 肝细胞 Edmondson-Steiner 分级为 III 级或 IV 级

试验组：片仔癀。

对照组：片仔癀安慰剂。目前最长治疗 96 周。

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