一

基本信息

项目名称：一项比较阿贝西利联合拉索昔芬或氟维司群用于雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、雌激素受体1（ESR1）突变的绝经前/后女性和男性局部晚期或转移性乳腺癌患者的有效性和安全性的开放标签、随机、多中心研究

二

入选标准

1.年龄≥18岁或一个国家的最低成年年龄或更大

2.绝经前或绝经后女性或男性。绝经后女性定义为：a. ≥60岁，且前一年无阴道出血，或；b. <60岁，患有“过早绝经”或“卵巢早衰”，即表现为继发性闭经至少1年，且根据机构标准，促卵泡激素（FSH）和雌二醇水平在绝经后范围内，或；c. 手术绝经伴双侧卵巢切除术；

3.在安全可行的情况下，应尽一切努力获得转移性乳腺癌组织的活检标本，以切片、石蜡块或石蜡样本形式提供给当地实验室，以根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会指南进行组织学或细胞学确定ER+/HER2-疾病。如果进行了活检，可能会在某个时间点进行基因组检测判断ESR1突变情况，及和循环肿瘤脱氧核糖核酸（ctDNA）结果的相关性。如果无法进行活检，或者从临床角度判断进行活检不合适，则根据受试者最近一次活检获得的组织检测ER和HER2状态，确保受试者为ER+和HER2-；

4.局部晚期和/或转移性乳腺癌，经AI联合哌柏西利或瑞波西利（作为转移性疾病的首个激素治疗方案）治疗后有影像学或临床进展证据；在开始研究治疗前，受试者应停用任何CDKi至少14天；受试者可接受激素辅助治疗，既往最多接受2线针对转移性疾病的内分泌治疗；不允许既往接受过CDK4/6抑制剂辅助治疗；

5.在AI联合CDKi治疗晚期乳腺癌后，至少6个月内无证据显示进展；

6.在血液或乳腺癌组织获得的细胞游离ctDNA中的ESR1配体结合域中检测出1个或多个ESR1点突变。这些突变包括但不限于Y537S、Y537C、D538G、E380Q、S463P、V534E、P535H、L536H、L536P、L536R、L536Q和Y537N突变，或位于密码子310和547之间的、可诱导ESR1结合域蛋白变化的其他ESR1错义突变。ctDNA或组织样本的采集必须在随机化前90天内完成，以确定受试者入组资格和基线情况；

7.具有可测量（根据 RECIST 1.1 [Eisenhauer，2009]）或不可测量病灶的局部晚期或转移性乳腺癌；

8.入组前，允许接受过1种用于治疗转移性疾病的细胞毒性化疗方案，但必须已从化疗急性毒性（不包括脱发和2级周围神经病）中恢复。末次化疗给药和入组研究之间需要至少14天的洗脱期。（抗体药物偶联物[ADC]和多聚（ADP-核糖）聚合酶[PARP]抑制剂被认为属于全身化疗）；

9.美国东部肿瘤协作组（ECOG）活动状态评分为0或1；

10.器官功能良好，如：a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000个细胞/mm3（≥1 g/L）；b. 血小板计数≥100000 g/L个细胞/mm3（≥100 g/L）；c. 血红蛋白≥8.0 g/dL（80 g/L）；d. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平≤3×正常上限（ULN）或≤5×ULN（存在肝转移时）；e. 血清总胆红素≤1.5×ULN（已知患有Gilbert 综合征的受试者≤3×ULN）；f. 碱性磷酸酶水平≤3×ULN；g. 根据Cockcroft-Gault公式或研究中心使用的标准方法计算的肌酐清除率≥40 mL/min。

11.能够吞咽片剂；

12.如满足以下4个参数，可允许存在脑转移：a. 无症状；b. 根治性治疗（例如，放疗、手术）；c. 研究治疗开始前4周内不需要使用类固醇，并且；d. 根据磁共振成像（MRI）记录，入组前中枢神经系统疾病稳定>3个月。

13.在进行任何筛选程序前，能够理解并自愿签署书面知情同意书。

三

排除标准

1.累及肺的癌性淋巴管炎；

2. 既往治疗期间有3级或4级间质性肺疾病（ILD）病史；

3. 经研究者评估存在需要进行细胞毒性化疗的内脏危象；

4. 既往接受阿贝西利、氟维司群或其他选择性雌激素受体降解剂（SERD）治疗期间发生疾病进展；

5. 已知对氟维司群或任何辅料有超敏反应的受试者；

6. 访视0（第1天）的前30天内接受过放疗，不包括出于镇痛目的或因存在骨折风险的溶骨性病变接受局部放疗（该放疗必须在访视0[第1天]的前7天内完成）。受试者必须在访视0（第1天）前从放疗毒性中恢复；

7. 存在研究者认为会对CDK4/6i产生耐药性的RB1突变或缺失。（入组不要求筛查RB1突变）

8. 有长QTc（按心率校正的QT间期）综合征或QTc>480 msec病史；

9. 肺栓塞（PE）、深静脉血栓（DVT）或任何已知的血栓形成倾向病史；

10. 拉索昔芬不建议用于存在增加静脉血栓栓塞症（VTE）风险的疾病的患者（例如重度充血性心力衰竭[CHF]或长期无法活动）

11. 需合并使用强效CYP3A4抑制剂，如克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、伊曲康唑、酮康唑、阿扎那韦、达芦那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦；

12. 正在使用强效和中效CYP3A4诱导剂，如安普那韦、巴比妥类、卡马西平、克霉唑、地塞米松、依非韦伦、乙琥胺、灰黄霉素、莫达非尼、奈韦拉平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠、长期泼尼松治疗、扑米酮、利福布汀、利福平、利福喷丁、利托那韦和托吡酯；

13. 可能影响研究或受试者安全性的任何严重并发症，包括严重吸收不良的受试者。由于CDKi有报告ILD的发生，因此有ILD病史的受试者以及静息时有重度呼吸困难或需要氧疗的受试者不能纳入本研究；

14. 活动性全身细菌或真菌感染（开始研究治疗时需要静脉注射[IV]抗生素或抗真菌药）；

15. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。但既往HBV感染或HBV感染已恢复（定义为乙型肝炎表面抗体[HBsAg]检测阴性和乙型肝炎核心抗体[HBcAb]检测阳性，伴HBV DNA检测阴性）的患者可入组本研究。仅当HCV核糖核酸（RNA）聚合酶链反应（PCR）呈阴性时，HCV抗体呈阳性的受试者才可入组本研究；

16. 过去5年内有恶性肿瘤史（不包括乳腺癌），经手术治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外。对于复发风险较低的其他癌症病史，需要与医学监查员讨论；

17. 血清妊娠试验阳性（仅限绝经前受试者）；

18. 不愿意按第 7.2 节所述采取双重屏障避孕措施的性活跃的绝经前女性和男性；

19. 哺乳期女性；

20. 有不依从治疗方案史；

21. 不愿意或无法依从方案；

22. 目前或在过去30天内参加过任何涉及药物或器械的临床研究。