芦比替定在复发性小细胞肺癌老年患者中的疗效和安全性【摘要号8591】

Efficacy and safety of lurbinectedin in elderly patients with relapsed SCLC.[Abstract 8591]

小细胞肺癌（SCLC）作为一种恶性程度高、肿瘤进展快、易发生广泛转移的肺癌，约占全部肺癌患者的13%-15%。其中约50％-70％的SCLC患者对初始化疗有反应，但不幸的是，大多数的SCLC患者在治疗后会出现复发及耐药，铂类药物化疗后出现疾病进展的小细胞肺癌患者治疗选择非常有限，拓扑替康作为标准二线治疗药物仅能让不足三分之一的患者获益，而且中位总生存（OS）和无进展生存（PFS）仅8个月和3个月左右，且具有明显的血液学毒性。研发治疗SCLC的新药成为十分迫切的需求。值得一提的是，在复发的SCLC患者中，有相当比例的老年人，身体相对脆弱且有多种并发症，该群体对治疗方案的有效性需求更加急迫，对安全性要求也更加严格。

新型选择性抑制剂-芦比替定的研发，给SCLC患者带来了更高的治疗期待。芦比替定，一种海鞘素衍生物，是RNA聚合酶II的选择性抑制剂，能够与人体细胞DNA双螺旋共价结合，抑制肿瘤患者过度活化的RNA聚合酶II，通过抑制肿瘤细胞和相关巨噬细胞的致癌转录过程，达到杀死癌细胞的目的。

芦比替定在晚期SCLC中疗效如何呢？2020年公布了芦比替定II期篮子试验结果（NCT02454972）^[2]，该研究表明芦比替定二线治疗SCLC生存获益明显，客观缓解率（ORR）达到35.2%，疾病控制率（DCR）为68.6%，中位OS时间为9.3个月，中位PFS时间为3.9个月。美国食品药品监督管理局（FDA）基于此项研究批准芦比替定上市，用于治疗铂类化疗后疾病进展的转移性SCLC。2021年公布的Ⅲ期ATLANTIS研究^[3]比较了芦比替定联合多柔比星（DOX）与拓扑替康或者CAV方案（环磷酰胺、阿霉素和长春新碱）二线治疗SCLC的疗效，两组中位生存期相似。尽管该研究未取得显著的阳性结果，但芦比替定+多柔比星显示出更好的血液学安全性，与治疗相关的严重（3-4级）血液学异常更少，后续并发症和支持护理要求更少。目前联合治疗已经成为芦比替定未来重要的研究方向，多项联合治疗临床试验陆续开展。

#02

研究结果

方法

针对上文提到的老年SCLC患者群体，2023年ASCO公布的一项研究事后分析，^[1]探讨了芦比替定在≥65岁复发SCLC患者中的有效性和安全性，包括在II期篮子试验中26名接受芦比替定治疗的患者和ATLANTIS研究中121名接受芦比替定/DOX治疗的患者和118名接受对照组治疗的患者。该分析不包括2期篮子试验中无化疗间隔（CTFI）<30天的患者，因为这些患者在ATLANTIS试验中被排除。

从三个亚组基线特征看，中位年龄相似（芦比替定篮子研究为72.5岁，ATLANTIS芦比替定/DOX为69岁，ATLANTIS对照组为69岁），大多数是男性（65.4% vs 57.9% vs. 60.2%），ECOG PS 1（65.4% vs 68.6% vs 68.6%）和CNS受累（7.7% vs 10.7 % vs 15.3%）。中位CTFI（天）也相似（105.5 vs. 123 vs. 120）。中位周期数为4 vs. 6 vs. 4。

结果

与标准治疗相比，芦比替定在老年复发SCLC人群中显示出更优的疗效。芦比替定、芦比替定+DOX和对照组三个亚组的ORR（34.6% vs 24.8% vs 26.3%），DoR（5.1个月vs 6.9个月vs 4.2个月）和OS（9.7个月vs 9.0个月vs 5.9个月）。(图1-3)。此外，在安全性方面，与标准治疗相比，三个亚组分别有92.3%、92.6%和94.1%的患者报告了治疗相关不良事件，69.2%、72.7%和94.1%的患者报告了≥3级AE。（图4）

图1：三个亚组的疗效分析

图2：三个亚组的PFS/图3：三个亚组的OS

图4：三个亚组的安全性数据

#03

研究结论

在老年患者中，芦比替定单药或联合化疗在疗效(更高的ORR、更长的DoR，PFS和OS)和安全性(更少的相关血液学不良事件)方面似乎优于标准治疗，这夯实了它作为65岁复发SCLC患者的治疗选择的依据基础。

陈军教授点评

老年复发性SCLC是临床中治疗的难点，对安全性和疗效要求相对更高。本项事后分析比较清晰地展示了≥65岁SCLC患者接受芦比替定单药或联合治疗与标准治疗对比的疗效和安全性。ATLANTIC研究全人群中，芦比替定+多柔比星与对照组相比，主要终点OS未有显著差异，可能与采用了较低有效剂量的芦比替定（2.0mg/m²）有关，这一推测在II期篮子研究中得到了验证。在老年SCLC患者II期篮子研究中，芦比替定单药足剂量（3.2mg/m²）显示出比标准治疗更优的疗效，侧面反映芦比替定在疗效中的贡献度较大。而且，在ATLANTIS研究中，与全人群不同，老年患者亚组的DOR，PFS，OS均相比标准治疗呈现不同程度的获益。此外，芦比替定单药或联合组相比标准治疗组，显示更少的治疗相关不良事件，更少的血液学毒性，更少的导致治疗中断或死亡的不良事件。

芦比替定，无论是单药还是联合用药，在65岁以上复发型SCLC老年患者治疗中，兼具安全性和有效性，未来有潜力替代标准疗法，成为该类人群优选的治疗方案。

— 参考文献 —

[1]Sophie Cousin et al. 2023 ASCO, Abstract 8591.

[2]Trigo J, Subbiah V, Besse B, et al. Lancet Oncol. 2020, 21(5):645-54.

[3] Farago AF, Drapkin BJ, et al. Future Oncol. 2019 Jan;15(3):231-239.

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