随着结直肠癌药物治疗取得了很大程度的进展，晚期结直肠癌已经成为药物治疗效果较佳的肿瘤。大部分患者都能通过药物治疗联合局部治疗获得长期的生存，这使结直肠癌逐渐实现了从危及生命的恶性肿瘤向可防可控的慢性疾病的转变。

但是，目前对于经过多线药物治疗后出现耐药的患者来说，多线后的治疗药物仍旧相对缺乏。因此，在结直肠癌治疗中还是会出现患者耐受性良好且治疗意愿强烈，医生却无药可用的窘境。

随着免疫治疗时代的来临，阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)与其受体的结合的PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂都在结直肠癌的治疗中做过多种尝试，2018年在全世界肿瘤治疗最权威的美国临床肿瘤学会年会和欧洲肿瘤内科学会年会上又有多项免疫治疗研究的成果公布。

最终结果显示，目前所有PD-1/PD-L1抑制剂治疗有效的临床试验都把获益的人群锁定在少数有特殊靶点的MSI-H/dMMR结直肠癌患者群体中，而大部分非MSI-H/dMMR结直肠癌患者并不能从PD-1 / PD-L1抑制剂的单药或者与其他免疫治疗药物及靶向治疗药物的联合治疗中获益。

在人体细胞不断更新的过程中，经常会出现基因复制的错误，在正常基因背景下，人体自带的错配修复基因（MMR）可以修正这些错误。但在某些人群中，由于错配修复基因的缺陷（dMMR），这些错误不能被修正，随着基因复制错误的不断积累，就容易导致癌症的产生。由于错配修复基因的缺陷而导致的肿瘤组织，通过目前的检测手段可以检测出高度微卫星不稳定（MSI-H）。

但是失之桑榆，收之东隅，PD-1 / PD-L1抑制剂大都可以有效治疗这些基因缺陷的患者。在结直肠癌种，最终能通过基因检测明确为MSI-H/dMMR的患者约占所有患者的13%，而其余大部分患者都不携带这个基因突变。

因此，试图通过免疫治疗来解决多线药物治疗耐药后结直肠癌患者的方案在大部分患者中似乎也行不通。

错配修复基因缺陷引起微卫星高度不稳定

但在2019年初ASCO-GI上公布的CCTG CO.26研究中，阿斯利康公司研发的PD-L1单抗达武单抗（英文名：durvalumab，商品名：Imfinzi，以下简称D）联合CTLA-4单抗（英文名：tremelimumab，以下简称T）的新治疗方案似乎能打破非MSI-H/dMMR结直肠癌患者不能从免疫治疗中获益的魔咒。

这项研究在PD-L1抑制剂的基础上，加上了针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)的人类单克隆抗体，靶向PD-L1和CTLA-4的联合作用可能具有增加或协同的抗肿瘤活性，增加肿瘤治疗的效果。

最终，这项临床研究收录了179名错配修复基因缺陷状态不明的结直肠患者，其中所有患者都经过了常规方案的治疗，包括的奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物以及伊立替康联合氟尿嘧啶类药物，部分患者还曾接受过三线TAS-102或抗VEGF类药物的治疗，都是属于常规治疗耐药的患者。在目前的治疗条件下，后续只能接受改善癌症带来的不适症状的最佳支持治疗。

该研究将入组人群2:1随机分组到D+T治疗组和最佳支持治疗的对照组，治疗组接受在最早的4个周期中，D(1500mg)，第1天，28天1次；T(75mg)，第1天，以及所有适当的支持治疗措施，而对照组仅接受支持治疗措施，研究以总生存期（OS）为主要研究终点。

经过15.2个月的中位随访时间，研究最后发现D+T组的中位总生存期（mOS）为6.6个月，而对照的最佳支持治疗组的中位总生存期仅为4.1个月，根据试验的统计学设计（双侧P< 0.10[s1] 为有统计学意义），两者之间存在统计学差异(HR=0.72,90% CI=0.54~0.97;P=0.07)。并且后续分析发现治疗带来的不良反应也是可以耐受的。

因此，该试验结果初步证实了D+T联合方案是难治性结直肠癌治疗绝境中患者难得的希望曙光。

抗PD-L1单抗与抗CTLA4单抗的联合作用加强了免疫治疗的疗效

对比既往已有的相关研究结果，采用D+T联合治疗方案的CCTG CO.26试验是首个证实PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制的联合应用可以有效治疗 MMR分型未明的晚期难治性结直肠癌患者的研究，为免疫治疗应用于更广泛的结直肠癌患者群体走出了坚实的一步。

期待未来D+T联合治疗的更多临床研究能够早日开展，进一步明确D+T联合治疗模式在晚期结直肠癌治疗中的广泛疗效，为结直肠癌患者的治疗带来新的天地。

常常去帮助，总是在安慰，康复之路易加医与您同行。如果您觉得这篇文章对您有帮助，欢迎关注易加医官网。易加医是专注于肿瘤领域的互联网医患平台，为肿瘤患者和家属提供涵盖肿瘤预防、就医、诊疗、康复所需的各类服务。