2019年CSCO会议上，浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科潘宏铭教授和方勇主任医师展示了“盐酸安罗替尼联合多西他赛对照多西他赛单药治疗含铂两药化疗失败的晚期NSCLC的多中心、随机、对照探索性临床研究（ALTER-L016）”的相关结果。潘宏铭教授及方勇主任医师，分别对研究设计和进展、病例诊疗等分享自己的看法及体会。
ALTER-L106研究壁报
潘宏铭教授：初期疗效数据令人兴奋，安全性前提下尽快推进入组
对于驱动基因野生型的晚期NSCLC患者，其二线治疗现状是怎样的？
潘宏铭教授：目前，NSCLC驱动基因野生型传统二线治疗药物主要是多西他赛和培美曲塞，根据病理亚型不同，一般情况下鳞状细胞癌更多选择多西他赛，腺癌则更多选择培美曲塞；传统化疗方案客观缓解率较低，可能在几个月内发生疾病进展；近年来程序性死亡蛋白1（PD-1）单抗在二线治疗的地位逐渐显现，相比化疗可能延长其治疗有效时间，约15%的患者可能得到较长时间生存，然而不同程序性死亡蛋白-配体1（PD-L1）表达水平患者存在疗效选择性，分析发现针对驱动基因阳性患者可能缺乏治疗有效性，并存在一定局限。此外，国外研究显示抗血管生成药物联合化疗可提高疗效，但目前雷莫芦单抗在国内尚不可及。
作为本项临床研究的PI，您选择开展安罗替尼联合多西他赛对照多西他赛单药治疗含铂两药化疗失败的晚期NSCLC的多中心、随机、对照探索性临床研究（ALTER-L016），是基于哪些方面的考量？
潘宏铭教授：首先需要强调的是，针对NSCLC驱动基因野生型患者，非常有必要推进中国学者自主开展的一些研究，来探索潜在的有效治疗方案，为我国乃至全球患者提供更多的治疗选择。
安罗替尼作为一类小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，对血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）所介导调控的三条肿瘤血管生成信号通路具有全面的抑制作用，同时对干细胞因子受体c-Kit也显示出很强的抑制活性。基于安罗替尼在NSCLC三线治疗中展现的良好疗效及其覆盖多靶点的作用机制，我们有更多的期待：将其前移到二线联合化疗是否可行？从疗效评价来看，我们假设传统化疗联合抗血管生成药物可能会获益良好，ALTER-L016研究旨在验证安罗替尼联合多西他赛治疗方案的优效性，希望能够进一步提高NSCLC二线治疗的临床疗效。
请您简要介绍下这项研究的研究设计？目前该研究的进展如何？对后期结果有何预期？
潘宏铭教授：ALTER-L016是一项研究者发起的研究，对此感兴趣的医疗机构的肿瘤专家们共同参与其中。符合入排标准的受试者按照2:1的比例随机分配至试验组和对照组，分别接受多西他赛联合安罗替尼治疗和多西他赛单药治疗。
截至目前，我们已经开展了药物联合最佳剂量模式的探索，结果确定“安罗替尼10mg+多西他赛60mg/m²”为最佳联合剂量。8例患者中，3例部分缓解（PR），5例疾病稳定（SD），尽管只是前期研究（Pilot Study）数据，还是非常令人兴奋的。
从目前情况来看，联合治疗达到比较好的预期获益，且患者可以耐受，安全性较高。在保证患者安全和研究质量的前提下，期待能够加快推进入组速度，在一年左右时间内完成该研究项目，总体上我们有非常大的信心。希望研究能够进一步证实多西他赛联合安罗替尼的疗效，从而使更多患者可以从这个方案当中获益。
2018年9月至今，开展这项研究以及跟多中心研究者沟通的过程中，您有什么印象深刻的事情可以分享吗？
潘宏铭教授：初期研究显示联合用药达到预期受益，就有患者主动提出参与此次临床试验。其次，参与研究的各单位积极性很高。原计划是8家单位，基于令人兴奋的前期疗效数据，许多医院的专家主动提出并且积极参与此项研究，现在已增加到14家单位共同参与。希望研究结果能够取得预期疗效，为更多的患者找到一条有效的治疗出路。
方勇主任医师：安全、有效、经济，联合治疗研究前景充满希望
ALTER-L016研究剂量探索阶段已接近尾声，请您介绍一下，现阶段的疗效和安全性数据如何？
方勇主任医师：剂量探索阶段，安罗替尼设计8 mg、10 mg、12 mg三个剂量级别，观察安罗替尼联合多西他赛的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），从而选择更优的联合治疗方案进入下一阶段。目前数据来看，安罗替尼10 mg剂量还是非常能够耐受的。疗效方面也显示出非常好的苗头，入组8例患者中，3例PR，客观缓解率（ORR）达37.5%，相比过去单药化疗ORR仅9～10%有大幅改善；另外5例SD，总的来说8例患者中的联合疾病控制率高达100%，这些数据使我们对后续研究充满希望和信心。现在即将进入10 mg安罗替尼联合多西他赛的多中心临床研究阶段，进一步疗效和安全性仍有待观察。
本研究中心ALTER-L016临床研究中一例患者（01-002号）的基本病情及诊疗经过如何？
方勇主任医师：患者基本情况：33岁女性患者，2018年6月诊断为右肺腺癌（IV期），基因检测显示表皮生长因子受体（EGFR）20外显子插入，突变比例4.7%，属EGFR非敏感突变。对于这种少见突变患者，目前只有一个药物波齐替尼有效，然而波齐替尼在国内尚不可及。我们在一线给予患者卡铂和培美曲赛联合贝伐珠单抗治疗，进展后综合考虑患者各项因素，建议其尝试多西他赛联合安罗替尼二线治疗，患者于2019年年初入组ALTER-L016研究，接受治疗后达到PR，肿瘤缩小约60%。目前患者处于SD稳态，至今仍在随访，治疗效果非常可喜，患者也充满了信心。
令人欣慰的是，以前很多患者是反对参加临床研究的，现在越来越多的患者主动来门诊寻求最新临床研究的资料，这实际上是一种理念上的变化。
对于安罗替尼联合化疗在实际应用过程中的疗效及安全性的看法
方勇主任医师：安罗替尼联合化疗的临床实际应用，以下三点印象深刻：安全性方面，12mg剂量情况下即使出现3级不良反应予以停药处理后很快恢复，后期10mg剂量联合治疗患者耐受良好；有效性方面，总体疗效个人感觉非常满意，疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）都上了一个非常高的台阶，临床联合应用前景令人期待；经济性方面，安罗替尼治疗费用远远低于PD-1单抗等其他治疗方案。正如临床医生六字用药原则：安全、有效、经济，正好诠释了多西他赛联合安罗替尼二线治疗方案的特点。
安罗替尼联合化疗助力晚期NSCLC治疗
ALTER-L016研究初步结果提示，安罗替尼10 mg联合多西他赛安全性可耐受，疗效方面数据显示出非常好的苗头。非常期待II阶段多中心对照研究数据更新
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