2021年新年伊始，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科沈琳教授团队联合康复科唐丽丽教授团队、营养科方玉教授团队开展的多学科研究，正式发表于Journal of Clinical Oncology，IF：32.956。该研究旨在探索早期营养及心理干预联合一线标准治疗对晚期食管胃癌患者的生存获益，沈琳教授与唐丽丽教授为共同通讯作者，鲁智豪教授、方玉教授、刘畅博士和张小田教授为共同第一作者[1]。（DOI: 10.1200/JCO.20.01254）

研究背景

全球每年有超过160万患者诊断为食管癌或胃癌[2]。我国更是食管胃癌的高发国家，且有50%以上的患者初诊分期即达到晚期，丧失手术治疗时机，临床预后较差，中位生存时间仅10～12个月[3，4]。因此，迫切需要有效的干预措施来改善此类人群的预后。

因特殊的解剖结构和肿瘤生物学行为，60%～80%的食管胃癌患者存在不同程度营养状况及心理问题的困扰[5-8]。肿瘤本身引发疼痛、消化道梗阻等症状影响患者正常进食，外加肿瘤存在恶性消耗，及化疗后出现纳差、恶心、呕吐等不良反应亦可引起营养状况恶化，多数患者均存在营养不良风险，导致营养不良乃至恶病质的发生。与此同时，疼痛、无法正常进食、治疗后不良反应以及全身营养状况下降等多种问题均会增加患者的心理困扰，进一步加剧患者的心理负担，且会降低患者对抗肿瘤治疗的耐受度和依从性，从而引起恶性循环，影响患者预后。已有多项研究表明，营养及心理状况与肿瘤的预后生存密切相关[9-11]。但尚无研究探索早期营养干预和心理干预对于食管胃癌患者的预后影响。

基于上述背景，由北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科沈琳教授牵头建立了晚期食管胃癌支持治疗多学科团队，该团队由消化肿瘤内科、康复科、营养科共同参与，创新性地建立首个针对胃食管癌早期支持治疗平台，并首次开展了早期营养及心理干预联合一线标准治疗对比标准治疗在晚期食管胃癌患者的随机对照Ⅲ期临床研究。

研究方法

本研究为单中心、开放性、随机对照、Ⅲ期研究。纳入患者均为初诊晚期食管癌或胃癌患者，以2∶1随机分配至早期多学科支持治疗联合一线标准治疗组（ESC组）或一线标准治疗组（SC组）。

依照研究方案，ESC组患者在化疗前由多学科团队完成营养状态、心理状态及生活质量评估，制定个体化营养及心理支持治疗方案。营养风险筛查采用NRS 2002量表、营养评估采用PG-SGA量表。心理评估采用DT、HADS（Anxiety & Depression）、PHQ-9量表。生活质量（QoL）评估采用EORTC QLQ-C30量表。开始化疗后，ESC组患者每3周进行周期性评估并调整干预措施。SC组患者不接受多学科团队的早期主动干预，但有权根据自身情况或医生建议进行营养或心理咨询及治疗。接受营养或心理干预的SC组患者不交叉至ESC组。具体工作模式见图1。

主要研究终点为总生存时间（OS），次要研究终点包括QoL评分、客观缓解率（ORR）和不良反应（AEs）。

图1  早期多学科支持治疗团队工作模式图

研究结果

2015年4月16日至2017年12月29日，本研究共纳入328例初诊晚期食管胃癌患者，以2∶1随机分配至ESC组（n=214）或SC组（n=114）。其中，328例患者作为ITT（intention-to-treat）人群进行主要研究终点分析，306例患者作为PP（per protocol）人群进行次要研究终点分析。入组流程见图2。 

图2  患者入组流程图

截止2019年1月26日，232例（70%）患者死亡，15例（5%）患者失访。ESC组接受一线化疗的中位周期数为5周期（IQR 4～7），SC组接受一线化疗的中位周期数为4周期（IQR 2～6）。ESC组患者中位OS较SC组显著延长[14.8个月（95% CI：13.3～16.3）vs 11.9个月（95% CI：9.6～13.6）；HR0.68，95% CI：0.51～0.9；P=0.021]，具有统计学意义，达到主要研究终点（图3）。 

图3  早期营养及心理干预联合一线标准治疗显著延长晚期食管胃癌患者中位生存时间

两组患者在基线及第9周的生活质量评分结果见图4。ESC组患者干预治疗后9周的情绪功能和认知功能显著提高。通过多变量回归对基线QoL评分进行校正后，ESC干预对情绪功能的校正后效应值为5.87（95% CI：0.05～11.69；P=0.048），对认知功能的校正后效应值为5.77（95% CI：0.28～11.25；P =0.039）。 

图4  SC组和ESC组在基线和第9周的生活质量评分

ESC组和SC组的ORR分别为32%（95% CI：25.7～38.9）和27%（95% CI：18.9～36.8）。AEs事件数分别为ESC组181/20（89%）、SC组89/103（86%）。两组患者AEs发生率比较无统计学意义。两组患者均未发生支持治疗相关的不良反应或非预期反应。

ESC组患者在基线和第9周的营养及心理评估结果见图5。研究结果显示，无论是营养NRS 2002、PG-SGA量表，及心理DT、HADS-A、HADS-D、PHQ-9量表，ESC组患者在治疗后9周的营养及心理评估均显著改善（均P<0.001）。

  图5  ESC组患者在基线和第9周的营养及心理评分

结论

研究结果表明，早期营养及心理支持治疗联合标准一线化疗对比单纯化疗可显著延长晚期食管胃癌患者的生存时间，总生存时间从11.9个月延长至14.8个月，显著降低32%死亡风险。

从本研究的结果中不难发现，早期营养及心理支持治疗联合标准治疗对晚期食管胃癌患者的生存获益可完全媲美甚至超越既往靶向、免疫等新型药物治疗带来的生存获益。这可能是由于，早期支持治疗不仅改善了患者的营养状态和心理负担，增加了治疗的耐受性；更重要的是营养和心理方面的改善会进一步影响患者的免疫状态[12，13]，促进全身抗肿瘤治疗的疗效，进而延长患者的整体生存。这提示我们，营养心理支持是食管胃癌患者进行抗肿瘤治疗的基石，应该贯穿治疗的始终。

目前，我国肿瘤科医生对于患者的营养及心理干预普遍缺乏专业的培训和足够的重视，患者对肿瘤及支持治疗的认识也存在明显的不足。这必将导致大多数患者在出现显著营养和心理异常后才进行干预，延误抗肿瘤治疗时机。本研究首次针对晚期食管胃癌患者建立早期多学科支持治疗模式，提倡早期监测、早期干预的治疗理念，并证实早期进行营养及心理干预可显著改善患者生存预后。该研究结果为现有的临床实践提供了高级别、直接、有力的循证医学证据，必将对晚期食管胃癌的整体治疗策略产生革命性的改变。未来我们应继续优化并推广该支持治疗模式，从整体上提高我国胃食管癌的治疗水平，为患者带去更多的福音。

—  参考文献  —

[1] Lu Z, Fang Y, Liu C, et al. Early Interdisciplinary Supportive Care in Patients With Previously Untreated Metastatic Esophagogastric Cancer: A Phase III Randomized Controlled Trial[J]. J Clin Oncol, 2021:JCO2001254.

[2] https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/
[3] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2010, 376(9742):687-97. 
[4] Moehler M, Maderer A, Thuss-Patience PC, et al. Cisplatin and 5-fluorouracil with or without epidermal growth factor receptor inhibition panitumumab for patients with non-resectable, advanced or metastatic oesophageal squamous cell cancer: a prospective, open-label, randomised phase III AIO/EORTC trial (POWER)[J]. Ann Oncol, 2020, 31(2):228-235. 
[5] Anandavadivelan P, Lagergren P. Cachexia in patients with oesophageal cancer[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2016, 13(3):185-198. 
[6] Attar A, Malka D, Sabaté JM, et al. Malnutrition is high and underestimated during chemotherapy in gastrointestinal cancer: an AGEO prospective cross-sectional multicenter study[J]. Nutr Cancer, 2012, 64(4):535-542. 
[7] Wikman A, Smedfors G, Lagergren P. Emotional distress -- a neglected topic among surgically treated oesophageal cancer patients[J]. Acta Oncol, 2013, 52(8):1783-1785. 
[8] Kim GM, Kim SJ, Song SK, et al. Prevalence and prognostic implications of psychological distress in patients with gastric cancer[J]. BMC Cancer, 2017, 17(1):283. 
[9] Lu Z, Yang L, Yu J, et al. Change of body weight and macrophage inhibitory cytokine-1 during chemotherapy in advanced gastric cancer: what is their clinical significance?[J]. PLoS One, 2014, 9(2):e88553. 
[10] Lu ZH, Yang L, Yu JW, et al. Weight loss correlates with macrophage inhibitory cytokine-1 expression and might influence outcome in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(15):6047-6052. 
[11] Wang YH, Li JQ, Shi JF, et al. Depression and anxiety in relation to cancer incidence and mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies[J]. Mol Psychiatry, 2020, 25(7):1487-1499. 
[12] Yang H, Xia L, Chen J, et al. Stress-glucocorticoid-TSC22D3 axis compromises therapy-induced antitumor immunity[J]. Nat Med, 2019, 25(9):1428-1441. 
[13] Zitvogel L, Pietrocola F, Kroemer G. Nutrition, inflammation and cancer[J]. Nat Immunol, 2017, 18(8):843-850.

专家介绍

▲沈琳

主任医师、教授、博士生导师

北京大学肿瘤医院副院长 消化肿瘤内科主任

北京市肿瘤防治研究所副所长

亚洲胃癌诊疗指南及GIST诊疗指南中国起草者

国家卫健委胃癌/结直肠癌诊疗规范的执笔人与组长

中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长

中国医师协会外科医师分会MDT学组主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

北京癌症防治学会理事会轮值理事长

中国老年医学学会肿瘤分会会长

常常去帮助，总是在安慰。康复之路易加医与您同行。如果您觉得这篇肿瘤资讯对您有帮助，欢迎关注易加医官网或下载易加医APP。

易加医是专注于肿瘤领域的互联网医疗服务平台，为肿瘤患者和家属提供肿瘤预防、就医、诊疗、康复所需的各类医疗服务。