导读：小细胞肺癌（SCLC）是一种与吸烟密切相关的侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，约占所有肺癌的15%。不少患者在确诊时已处于广泛期，而通常广泛期SCLC患者预后极差，中位OS月仅8-10个月。而以依托泊苷联合铂类的化疗方案虽能有效抑制肿瘤生长，但最终无法改善患者总生存期。
不过随着免疫时代的到来，SCLC的治疗似乎迎来了生存期曙光，但从临床结果来看PD-1、PDL1为代表的免疫检查点抑制剂对SCLC治疗结果却不尽相同，本次我们特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院的高蓓莉教授为我们讲解小细胞免疫治疗的阿喀琉斯之踵。
纳武利尤单抗
“心之所向，身未能至”
作为一名“征战沙场”的老将，在2018年8月根据CheckMate-032研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）曾将SCLC领域中冰封30余年的突破性认证颁给了纳武利尤单抗，批准其用于治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌患者。但仅时隔三月，在2018年11月，在其另一个著名研究CheckMate-451中却意外爆冷，该研究初期目的本是作为CheckMate-032的补充，冀希望于双免疫疗法（即nivolumab与ipilimumab）对SCLC的治疗能再下一城，但经过9个月的患者随访与安慰剂相比，联合免疫治疗的总体存活率没有发生显著延长，安慰剂组患者的总生存率为9.6个月，而联合治疗仅为9.2个月 (HR, 0.92; 95% CI 0.75–1.12; P =0.3693)。
在公布此项研究后，外界对其原因也有诸多猜测，其中不乏有双免疫治疗中不良反应较发生率较高导致停药的因素[治疗组vs.对照组：86％（52％） vs.50％（8％）]也有药物本身作用靶点的不同。而就在此时作为向二线进军的CheckMate-331研究又“噩耗频传”，这两项研究的结果似乎彻底打乱了BMS公司在SCLC之中的布局。
在CheckMate-331中，研究人员希望纳武利尤单抗能够治疗一线含铂化疗后复发或疾病进展的局限期或广泛期小细胞肺癌患者，然而从OS来看，治疗组对比安慰剂组(7.5个月vs. 8.4个月HR, 0.86 95% CI, 0.72–1.04)未能达到预先设置的HR值0.71，虽然在中国亚组患者，中位OS有明显延（11.5个月 vs. 7.0个月），且HR=0.70（0.42-1.17）。但奈何胳膊拗不过大腿，在整体结果上CheckMate-331无论是在PFS或OS方面均未达到预期。在事后的回顾分析中，不少研究人员认为其中拓扑替康的剂量以及纳武利尤单抗的有效性或为关键因素。
可以说经此两役，纳武利尤单抗似乎在小细胞肺癌领域已退无可退，最终在2020年12月31日，BMS公司不得不收回了其在美国关于小细胞适应症症的市场。
帕博利珠单抗
“结果未阳，仍在此疆彼界”
作为PD-1的另一巨头，帕博利珠单抗在过去数项研究结果加持下，一路“斩获”多个适应症。而在2017年5月15之初，帕博利珠单抗便开展了KEYNOTE-604研究，旨在为了“超越”一线SCLC标准，为此这一研究特意设置了PFS和OS两大金指标。但设立双终点必定要稀释 α值，而α值越小，就意味着研究组与对照组有显著性差异的难度就越大，无论是 PFS 还是 OS。但研究人员却事先预设了较高的PFS单侧P值0.0048，以及OS单侧P值0.0128。
（KEYNOTE-604研究设计）
（KEYNOTE-604事件预设分析）
在第二次期中分析（IA2）时，治疗组 vs. 对照组中位PFS为4.5个月和4.3个月，且随着进一步深入治疗组能显著延长患者PFS（HR=0.75；95%CI，0.61～0.91；P=0.0023）。
但在中期OS分析上，治疗组 vs. 对照组 OS分别为10.8个月和9.7个月。
虽然有获益趋势，但在IIT人群中却未达到显著性差异的边界（HR=0.80；95% CI，0.64-0.98；P=0.0164）。这意味着帕博利珠单抗虽能在一定程度帮助患者改善其生存质量但在远期获益方面并没有改善。
（KEYNOTE-604研究结果）
在这一研究的事后分析中，许多研究人员认为除两次中期分析导致α值过小以外，更主要的是研究者对帕博利珠单抗在SCLC治疗有效性过于乐观，参照另一项帕博利珠单抗在ES-SCLC一线治疗的II期研究（REACTION研究，2020年发表）初步提示OS的风险比为0.73（0.54-1.0）对比KEYNOTE-604的终期分析所预设OS事件数倒推的HR值0.709，就不难发现本次研究人员采用了更冒进也更乐观的预设终点，却弄巧成地在二次中期分析中发生更多非预期的死亡事件数，最终抱憾阴性结果。
（KEYNOE-604 事件数）
PD-L1
“似而不同”
从PD-1在SCLC领域中的系列研究“铩羽而归”不难看出，既往在不少肿瘤中我们认为PD-1与PD-L1均可发挥类似的抗肿瘤效果的结论有失偏颇，而最近一篇来自《科学》（Science）杂志子刊发表了的文献也揭示了PD-L1抑制剂的新抗肿瘤机制。这篇文献关注了树突状细胞（Dendritic cells，也称DC细胞），DC细胞是功能最强的抗原提呈细胞。在DC细胞表面，PD-L1与B7-1均表达。而B7-1可作为PD-L1可以结合的另一个配体。然而要想增强T淋巴细胞的免疫作用，B7-1就必须与T细胞的CD28受体结合，而不是PD-L1。在SCLC的肿瘤微环境中，我们发现DC细胞上PD-L1的表达较高，为B7-1的20倍，并且PD-L1与B7-1的结合能力较强，因此B7-1与PD-L1结合后就没有机会与CD28结合，免疫作用被抑制。
除了在机制上的不同在药物安全性上，一些研究认为PDL-1单抗只阻断PD1与PDL1的结合，并不影响PD1与PDL2的结合。并不影响该通路介导的一些正常的生理生化反应，避免由此产生的间质性肺炎的产生。一些实验研究发现发现，PD1单抗竞争性地与PDL2结合，会打破PDL2与其他结合搭档的正常功能，促使RGMb（repulsive guidance molecule，排斥导向分子）的激活，引起肺炎的发生。因此理论上认为PDL1单抗更为低毒。另一项纳入了所有使用PD1单抗及PDL1单抗（阿替丽珠单抗 ，Imfinzi及Avelumab）单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的荟萃性分析用于评估患者的安全性，其中PD-1的间质性肺炎发生率明显高于PD-L1单抗治疗的患者，分别为4% vs 2%（P=0.01）。因此对于部分体质羸弱的肺部肿瘤患者选择免疫检查点抑制剂是应更为慎重。
阿替利珠单抗
“打破魔咒，初现治疗曙光”
之所以提到两类药物的机制，原因就在于当PD-1明星产品纳武利尤单抗在与小细胞肺癌进行斗争的关口时，PD-L1在小细胞领域的路似乎已快人一步，作为阿替利珠单抗在SCLC领域中的IMpower133研究是，旨在评估广泛期SCLC初治的患者使用阿替利珠单抗获益情况，该研究的主要终点为OS以及研究者评估的PFS。
研究结果显示，在中位随访13.9个月后，阿替利珠单抗组的中位OS为12.3个月(95% CI, 10.8-15.9)，而卡对照组为10.3个月(95% CI, 9.3~11.3)，同时死亡风险降低30% (HR=0.70; 95% CI 0.54~0.91; P =0.0069)。此外，阿替利珠单抗组的中位PFS为5.2个月(95% CI 4.4~5.6)，而安慰剂组为4.3个月(95% CI 4.2~4.5) (HR=0.77; 95% CI 0.62~0.96; P =0.017)。可以说这一结果初显PD-L1在治疗小细胞肺癌的独特优势。
（IMpower133 研究结果）
度伐利尤单抗
“破茧成蝶，突破新生”
无独有偶，在阿替利珠单抗公布IMpower 133之后度伐利尤单抗CASPIAN研究也同样取得阳性结果，成为了唯二获得成功的广泛期SCLC一线免疫治疗的研究。
该研究对于入组患者的化疗方案包括卡铂、顺铂等。同时，对照组可以最多使用6个周期的标准化疗，即依托泊苷+卡铂/顺铂（EP/EC）方案，而试验组最多只能使用4个周期的标准化疗。可以说对照组这样的研究设计更接近于临床实际情况。在这样接近真实世界的条件下，CASPIAN研究依然显示出了显著的OS获益。
（CASPIAN研究设计）
（CASPIAN研究结果）
在这一方面，治疗组（D+EP）相比对照组（EP）延长近3个月，达到13.0个月。更为可喜的是亚裔患者使用度伐利尤单抗联合EP的OS达到14.8个月，超过了对照组的的11.9个月。
此外我们还观察到了免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌领域脑转移患者生存质量的改善。在研究的过程中，治疗组中的患者均未接受全脑预防性照射（PCI）治疗，而对照组患者则选择性的接受了PCI治疗。但在脑转移亚组患者的分析中，研究组相较于单纯化疗的对照组，其OS延长3.2个月（12.0个月vs. 8.8个月，HR0.69）。以及在呼吸困难、胸痛等至症状恶化时间上，度伐利尤单抗组也都显著优于单纯化疗组。
（CASPIAN研究各亚组获益情况）
（CASPIAN生活质量改善情况）
之外随着研究的进一步随访在24个月（两年）时22.2%的患者仍然存活，我们知道随着免疫治疗的拖尾效应或许这部分患者能获得长久稳定的生存获益。回顾此项研究，这也是迄今为止免疫检查点抑制剂在SCLC领域内患者生存期获益最长的一项实验。
基于此，FDA已批准了度伐利尤单抗联合标准治疗[Soc,(依托泊苷+卡铂/顺铂)]作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者的一线治疗方案。CASPIAN研究的成功不仅拉开了在SCLC领域中PD-1与PD-L1之间的差距，更是带来了亚裔患者的长期生存的希望。
尾记
近年来随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗上的地位日益凸显，我们迫切地希望借助这一药物攻下一座又一座壁垒。然而在SCLC这一领域中，PD-1和PD-L1却各自演绎出了完全不一样的答案，我们期待着PD-L1产品可以继续延续神话，未来为SCLC患者带来更长的生存希望！
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