千呼万唤始出来，万众瞩目之下，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda）肺癌适应证的慈善援助政策于4月2日公布。继3月28日，Keytruda获得联合化疗一线治疗EGFR,ALK阴性、转移性非鳞非小细胞肺癌适应证后，仅仅5天之后， Keytruda的慈善援助政策闪电发布。可谓给中国肺癌患者带来了强力福音。

至此，在非鳞非小细胞肺癌免疫治疗领域，“O药”（Opdivo）、“K药”（Keytruda）济济一堂，且均备慈善政策，OK还是KO，两者在中国的适应证差别在哪里？性价比孰高？让我们来一探高下。

Round 1 适应证PK

首先我们来看一线治疗战场，对于EGFR和ALK阴性转移性非小细胞肺癌一线治疗， Keytruda是唯一一个获NCCN指南推荐的可行单药及联合治疗的PD-1单抗。但目前，单药治疗推荐人群仅限于PD-L1表达≥50%患者。根据Keynote024研究，PD-L1表达≥50%患者，Keytruda较化疗显著延长无进展生存（PFS）及总生存（OS）时间，而其在一线治疗的霸主地位更被后续公布的PFS2数据进一步巩固。但对于PD-L1低表达（1%-49%）患者，Keynote042研究未获得OS的显著性差异。因此，目前Keytruda一线单药治疗尚无法覆盖所有患者，且在中国其适应证也未获批。

所幸一线治疗还有免疫化疗组合拳，Keynote189，Keynote 407研究实现了所有晚期非小细胞肺癌人群全覆盖。Keynote189研究结果显示，对于非鳞非小细胞肺癌，Keytruda联合培美曲塞+铂类化疗较单纯化疗显著延长PFS,OS时间（图1），且无论PD-L1表达状态，所有人群全线获益。Keytruda也凭此研究在中国获得转移性非鳞肺小细胞癌一线治疗适应证。

因此，对于中国患者，一线治疗，“K药”是毋庸置疑的“King”，对于PS评分0-1分的患者，无需考虑PD-L1状态，均可接受Keytruda培美曲塞+铂类化疗联合治疗方案。让我们记住“K药”目前在中国适应证的关键词：一线，非鳞非小，联合。

▲图1：KEYNOTE-189研究OS结果

再看二线治疗战场，NCCN指南同时推荐了单药Opdivo或单药Keytruda治疗，差别在何处? 让我们回顾几个经典的二线免疫治疗临床研究。

CheckMate 017，057研究分别就鳞癌，非鳞癌两种亚型，对比单药Opdivo与多西他赛疗效，结果显示，对于鳞癌患者，无论PD-L1状态，Opdivo组OS全线显著获益；而非鳞癌患者，除了PD-L1表达<1%亚组，OS无显著性差异外，PD-L1≥1%人群，OS获益翻倍。后续公布的联合分析进一步证实全组人群OS在opdivo组显著获益（图2）。

其在中国人群中开展的CheckMate 078研究也很好地重复了017和057的结果，中位OS达到12.2个月，Opdivo也因此获批中国适应证：EGFR和ALK阴性、转移性非小细胞肺癌二线单药治疗。

而Keytruda的二线临床试验Kenote010研究，仅入组PD-L1表达≥1%的人群，较单药多西他赛同样获得显著性的生存获益。但其目前未获批二线治疗的中国适应证。

因此，二线治疗是“O”药的主战场，一线未接受免疫治疗且进展的患者，无需考虑PD-L1状态，均可接受Opdivo单药治疗。让我们记住“O药”在中国适应证的关键词：二线，非小，单药。

▲图2：CheckMate 017/057联合分析OS结果

从第一轮适应证的PK中，我们不难看出，OK两药在中国各有其应用领域，可谓各司其职，除了一线鳞癌患者，基本覆盖了所有的非小细胞肺癌人群。免疫治疗大门已经向中国肺癌患者全面打开。

▲表1：NCCN推荐的Keytruda及Opdivo适应证（注：“非小细胞肺癌”指EGFR,ALK均阴性转移性非小细胞肺癌,红色字体为中国获批适应证）

ROUND 2   价格及慈善政策PK

对于中国癌症患者来说，高昂的治疗费用始终是压在肩头的大山，许多患者不得不“望药兴叹”。感谢国家及社会慈善机构的努力，随着适应证的获批，OK两药的慈善援助政策也相继推出。

2019年1月25日，中国癌症基金会公布了Opdivo的慈善援助政策：在连续接受6次Opdivo治疗后，可获得后续最多7次治疗的免费药品援助。并最多可获得4周期的药品援助（即赠药合计28次）。简单概括，就是买6赠7，最多赠4轮。

再看Keytruda慈善援助政策：自行使用5个疗程的Keytruda，可为其援助5个疗程。后续每自行使用3个疗程继续援助3个疗程。患者累计使用量最多不超过24个月。简单概括，买5赠5，后续买3赠3，总治疗时间不超过24个月。接下来，让我们来PK下两药慈善前后具体治疗费用（详见表2）。

▲表2：Keytruda，Opdivo价格及慈善后价格对比

从总体费用来看，Keytruda的费用相对更高。两药慈善覆盖的时间均为24个月。Keynote189研究公布的1年OS率为69.2%，Checkmate 078研究公布的中位OS时间 12.2m。也就是说，24个月可以覆盖大部分患者的治疗疗程。

再看赠药启动时间，Opdivo为7m，是Checkmate 078研究的中位PFS时间3.5m的两倍；Keytruda为8.75m，Keynote189研究的中位PFS时间为8.8m，大部分患者可以获得赠药。

最后看其后续赠药策略，Keytruda买3赠3的赠药策略与疗效评价周期契合，相对来说更加灵活。

从第二轮价格及慈善政策PK来看，各有千秋，虽然总体费用K药略贵，但后续短疗程赠药更人性化更灵活。

综上所述，我们可以看到O药K药这对肺癌免疫双雄，在中国适应症并不存在竞争关系。K药立足一线，联合化疗筑起第一道高墙，直击“非鳞非小”;O药单药驻守二线,全线阻击非小细胞肺癌。OK各据领地，各司其职。而其慈善赠药政策各有千秋，均减免了50%左右的费用，着实造福广大中国患者。因此，患者应在医生的指导下合理用药，而非单纯地进行价格的比较。

中国肺癌PD-1抑制剂的免疫治疗时代已经全面开启，而 PD-L1抑制剂（Atezolizumab，Durvalumab）在肺癌领域的研究也联奏凯歌，Atezolizumab联合EP方案敲开了小细胞肺癌一线免疫治疗的大门； Durvalumab掀起的“PACIFIC风暴”彻底改写了III期不可手术非小细胞肺癌的治疗方案。我们期待它们在不远的将来登录中国，为更多的肺癌患者带来希望。

原创作者-赵菁

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易加医 2019.4.3