12.30日，属于肿瘤患者的重磅好消息来袭！正大天晴研发的靶向药安罗替尼获得批准用于无法手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌。这意味着，国内晚期MTC将迎来首个获批的靶向治疗药物，而这更是国产创新药安罗替尼拿下的国内第四个肿瘤适应症！

国产口服药发力！国内MTC患者终于有了首个靶向药！

安罗替尼是中国药企自主研发的口服小分子多靶点抗血管生成TKI（主要靶点包括VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等），这次MTC治疗适应症获批的意义重大，填补了国内MTC的治疗空白。

甲状腺髓样癌属于甲状腺癌的一种病理类型（发生率占2%-3%），预后较差，早期易发生转移。对于手术不能全切或是复发/转移的晚期MTC患者，国外指南推荐凡德他尼和卡博替尼这两种靶向药可作为治疗选择，可惜的是这些药物都未在国内上市。

国内目前主要治疗手段是放疗、化疗，但化疗有效率很低、患者容易复发且不良反应较大，因此需要新型药物来解决当下燃眉之急。

本次获批是基于一项IIB期研究结果，该试验在2019年的两大肿瘤年会（ASCO年会[1]和CSCO年会）分别展示了亮眼的结果，闪烁于国内外肿瘤顶级会议舞台。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照IIB期试验纳入了91例局部晚期或转移的MTC患者，随机分为安罗替尼组（62例）和安慰剂组（29例）。大部分患者既往未接受过化疗或其他系统治疗，为初治。

结果显示，安罗替尼将主要研究终点PFS（无进展生存期）延长了将近一倍！中位PFS为20.67 vs 11.07个月（P=0.029）。安罗替尼组的ORR（客观缓解率）达到48.39%。

安全性方面，安罗替尼并没有明显增加总体AE（不良事件）发生率和严重不良反应发生率，两组AE发生率对比为100% ：89.66%。最常见的不良反应是手足综合征、高血压、高甘油三酯血症及腹泻。但安罗替尼需要减量比例增高，分别为32.26%：3.45%。

安罗替尼治疗MTC不良反应结果

上述研究显示，安罗替尼治疗晚期MTC可以带来显著的PFS及ORR获益，并且安全性良好，安罗替尼的适应症获批，标志着中国MTC靶向治疗时代的开始，同时极大满足了临床的治疗需求。

自2018年5月安罗替尼在国内上市以来，一路高歌猛进，目前共拿下四个肿瘤适应症，分别为NSCLC（非小细胞肺癌）、SCLC（小细胞肺癌）、软组织肉瘤及甲状腺髓样癌（MTC），在多个癌种战绩满满。

三大癌种绽放光彩，并斩获CSCO指南推荐

1. 非小细胞肺癌：获批三线治疗，EGFR/ALK耐药、脑转移患者均能获益

2018年5月安罗替尼获批用于既往至少接受过2种系统化疗后进展，这是基于ALTER0303研究结果[2]。该III期双盲试验显示，相比安慰剂，安罗替尼用于三线及以上治疗晚期NSCLC患者可以显著延长中位PFS（5.4 vs 1.4个月，P＜0.001）及中位OS（9.6 vs 6.3个月，P=0.002）。

安罗替尼组与安慰剂组OS曲线图 VS 安罗替尼组与安慰剂组PFS曲线图

进一步亚组分析显示，对于无论EGFR基因型、组织学病理分型、基线有脑转移、老年人患者及前线不同治疗方案的人群，安罗替尼也能带来获益。

基于此研究，安罗替尼在最新CSCO肺癌指南上被列为无驱动基因、EGFR/ALK阳性晚期NSCLC的三线及以上治疗推荐方案，推荐等级分别为I级（1类证据）、II级（2A类证据）及III级（2A类证据）。多项研究及大会报告显示，安罗替尼为国内NSCLC患者带来多线治疗进展（包括化疗、靶向和免疫）后的可选保底治疗方案。

2. 小细胞肺癌：获批三线及以上治疗

2019年9月安罗替尼获批用于三线及以上治疗，成为了国内SCLC获批的首个抗血管生成靶向治疗药物。2018年9月，安罗替尼对比安慰剂三线及三线以上治疗SCLC的II期临床研究（ALTER1202）[3]入选第19届WCLC口头报告。

2020年ASCO[4]上，该研究的亚组分析显示，安罗替尼治疗二线短期复发的SCLC患者可得到双重获益。中位PFS显著延长达3.26个月(3.98个月 vs.0.72个月)，中位生存期OS也显著延长近3个月(7.29个月vs.4.37个月)。此外2020年的CSCO指南也将安罗替尼列为SCLC三线及以上治疗的Ⅰ级推荐（2A类证据）。

安罗替尼组与安慰剂组PFS曲线图  VS 安罗替尼组与安慰剂组OS曲线图

3. 软组织肉瘤：获批两种类型的一线及二线

安罗替尼在2019年6月获批二线治疗晚期软组织肉瘤，一线治疗腺泡状软组织肉瘤。这项获批是基于II期研究结果[5]，12周的疾病无进展率为68.42%，中位无进展生存期为5.36月，中位总生存期为12.33个月。这两项适应症也已经获得CSCO指南推荐。

安罗替尼治疗软组织肉瘤的效果

六大癌种硕果累累，开创新联合高效方案，还能挽救多线耐药

1. 肺癌

2020年安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC也带来成功。安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC ORR为72.7%，DCR为100%，12个月的PFS率为74.4%；此方案的整体安全性可控[6]；这种无化疗组合为肺癌一线开拓了抗血管生成药+免疫治疗新思路。

2. 食管鳞癌

2020年ESMO大会报道了安罗替尼联合紫杉醇及顺铂一线治疗晚期食管鳞癌的ALTER E002研究，结果发现，安罗替尼联合化疗一线治疗18例患者，ORR达到为90%，DCR达到100.0%，副反应基本可耐受[7]。

安罗替尼联合紫杉醇 顺铂一线治疗晚期食管鳞癌的疗效评估

3. 肝癌

2020年ASCO会议报道了安罗替尼联合Penpulimab(抗PD-1单抗)一线治疗肝细胞癌临床研究，结果显示，在25例可评估疗效的患者中，ORR为24%(6/25)，DCR为84%(21/25)。中位总生存期mOS未到达，但6个月的OS 率为91.6%,且安全可控[8]。

4. 肾癌

去年安罗替尼对比舒尼替尼一线治疗mRCC的研究证实了与舒尼替尼相比，安罗替尼的有效性相似、安全性更高[9]。今年中国医学科学院周爱萍团队开展的安罗替尼二线治疗既往TKIs治疗失败的mRCC的研究显示，中位无进展生存期为14个月，中位总生存期为21.4个月,整体患者ORR和DCR分别为16.7%和83.3%[10]。

5. 妇科肿瘤

2020年ASCO上报道了安罗替尼治疗铂耐药复发或难治性卵巢癌患者的II期研究结果显示，ORR为35.7%，DCR为85.7%，中位无进展生存期mPFS尚未达到，因而安罗替尼对铂耐药复发/难治性卵巢癌患者具有一定疗效[11]。

铂耐药复发或难治性卵巢癌患者接受安罗替尼后治疗效果

6. 乳腺癌

2019年SABCS（美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会）展示了安罗替尼后线治疗HER2阴性晚期乳腺癌的II期研究[12]。结果显示，中位PFS为4.43个月，ORR、DCR分别为11.1%和77.8%，OS未达到。

展望未来

随着安罗替尼获得批准用于MTC，这款国产抗癌药会再次扩展适用人群范围。

近期，2020年国家医保目录发布，安罗替尼非小细胞肺癌适应症医保续约成功，小细胞肺癌和软组织肉瘤适应症纳入医保目录！三大适应症入医保，惠及更多患者！

支付标准改为：224.99元（8mg/粒），266.90元（10mg/粒）和306.88元（12mg/粒），降幅达到36.99%，为更多使用安罗替尼的患者带来实实在在的获益。

-参考文献-

1.Gao M, Li D, Tang P, et al. Anlotinib treatment in locally advanced or metastatic medullary thyroid carcinoma: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIB trial. ASCO 2019. Abr 6019.

2.Baohui Han, et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial.2018

3.Cheng Y，et al. Anlotinib as third-line or further-line treatment in relapsed SCLC:a multicentre, randomized, double-blind phase 2 trial. 2018 WCLC. Abstract. OA13.03

4. Jianhua Shi, et al. Effect of anlotinib in advanced small cell lung cancer (SCLC) patients relapsed within three months after second-line treatment: A subgroup analysis from a randomized, double-blind phase II trial (ALTER 1202). 2020ASCO Abstract #9063

5. Chi Y, et al.Safety and Efficacy of Anlotinib, a Multikinase Angiogenesis Inhibitor, in Patients with Refractory Metastatic Soft-Tissue Sarcoma. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3766.

6. Tianqing Chu, et al. Sintilimab in combination with anlotinib as first-line therapy for advanced NSCLC: final analysis of primary endpoints.2020 CCO PO 1900

7.Jun-Sheng Wang, Tao Wu, Yong-Gui Hong, et al.Paclitaxel and cisplatin combined with anlotinib as first line regimen for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): a single-arm, multicenter open-label phase Ⅱ clinical trial. 2020ESMO abstract 1448P

8.Shun Chang Jiao, Li Bai, Jiahong Dong, Chunmei Bai, et al..Clinical Activity and safety of Penpulimab (Anti-PD-1) with Anlotinib as First-line Therapy for Advanced Hepatocellular carcinoma(HCC). 2020ASCO Abstract 4592

9.Zhou AP, Bai Y, Song Y, Luo H, Ren XB, Wang X, et al. Anlotinib versus sunitinib as first-line treatment for metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase ii clinical trial. Oncologist. (2019)24:e702–8. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0839

10.Ma J, Song Y, Shou J, Bai Y, et al. Anlotinib for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Previously Treated With One Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor: A Phase 2 Trial. Front. Oncol. 10:664.doi: 10.3389/fonc.2020.00664

11.Boer Shan, Wenbin Shen, Huaying Wang,et al. Anlotinib in patients with recurrent platinum-resistant or refractory ovarian carcinoma:A prospective, single-arm, single-center, phase II clinical study. 2020 ASCO Abstract #3122

12.A phase II, single-arm study of anlotinib in pre-treated metastatic HER2-negative breast cancer. 2019 SABCS.

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