重磅好消息！正大天晴研发的靶向药安罗替尼获得批准用于治疗具有临床症状或明确疾病进展的，不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer, MTC）患者。此次获批是基于一项IIB期研究结果，该试验是由天津市人民医院院长高明教授和中国医学科学院肿瘤医院唐平章教授作为PI牵头组织的。

众所周知，国内晚期MTC患者比较少，国内一直没有获批的靶向或免疫药物，面对这个“无人区”，在高明教授等专家的指导下，正大天晴持续投入，最终实现了国内MTC靶向药物“0”突破，这也体现了临床研究者和国内创先企业的责任和担当。

安罗替尼的获批，改写了MTC无药可用的局面，这也是继非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤之后，安罗替尼拿下的国内第四个肿瘤适应症！

七大新药迎来MTC药物新时代

甲状腺髓样癌是一种较为特殊的甲状腺癌病理类型（占比约1.6%），是起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的恶性肿瘤，约1/4具有家族遗传性。对比分化型甲状腺癌，MTC的侵袭性更强，其淋巴结转移的时间更早，容易发生远处的转移，预后较差，确诊的MTC病人中有70%伴颈部淋巴结转移和10%伴远处转移，晚期患者五年生存率仅28%。

甲状腺髓样癌的治疗方法相对单一，以手术治疗为主。其对碘-131、内分泌治疗及放化疗都不敏感，因而一旦失去手术机会则治疗方法相对有限，靶向治疗可能是治疗晚期甲状腺髓样癌的一种有效方法。目前针对MTC的治疗集中在多靶点药物及针对NTRK、RET及TMB-H等靶点药物，如下表所示：

治疗MTC的七大新药

从图中我们不难看出，针对MTC的治疗药物推荐的凡德他尼和卡博替尼、拉罗替尼、恩曲替尼、Selpercatinib和Pralsetinib这六种靶向药都未在国内上市。虽然PD-1单抗帕博利珠单抗在国内上市，但是尚未获批用于治疗TMB-H的甲状腺癌患者，且其为泛癌种适应症，对MTC的疗效并未得到充分验证。所以国内目前主要治疗手段是放疗、化疗，但化疗有效率很低、患者容易复发且不良反应较大，因此需要新型药物来解决当下燃眉之急。

国产口服药发力

国内MTC患者终于有了首个靶向药！2月2日，NMPA 官网显示，正大天晴「安罗替尼」新适应症已经获批，用于治疗具有临床症状或明确疾病进展的，不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌（ MTC）患者。安罗替尼此次获批用于MTC治疗，意义重大，填补了国内MTC的治疗空白，打破了国际壁垒。

安罗替尼获批批文

安罗替尼此次获批是基于一项IIB期临床研究结果，该试验是由天津市人民医院院长高明教授和中国医学科学院肿瘤医院唐平章教授作为PI主持的安罗替尼治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌的多中心、随机、双盲、安慰剂对照ⅡB期临床试验。

专家介绍

高明教授

天津市人民医院院长

享受国务院特殊津贴

主任医师 博士生导师

中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会前任主任委员

中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会主委

中华医学会肿瘤学分会

甲状腺肿瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会常务理事

中华医学会肿瘤学分会副主任委员

天津市抗癌协会甲状腺癌专业委员会主任委员

唐平章教授

中国医学科学院肿瘤医院头颈外科主任

享受国务院特殊津贴

主任医师 博士研究生导师

入选英国皇家外科学院（FRCS）

人事部突出贡献专家

“国家名医”奖（2017）

中国抗癌协会头颈肿瘤专委会主委

CSCO副主委

中华耳鼻咽喉-头颈外科杂志副主编顾问等

1.2019年，该研究结果在ASCO年会上以壁报讨论的形式公开，安罗替尼组的中位PFS为20.67个月，与安慰剂组（11.07个月）相比，将患者的中位PFS延长了9.6个月；在ORR方面，安罗替尼组患者为48.39%；DCR达到了88.71%^[1]。此外，安罗替尼还显示出良好的安全性和耐受性，数据引起国内外同行的重视。

2.同年的CSCO年会上，该项研究获得大会报告的殊荣，再次向国内同行展示了更详细的研究数据。

3.2020 ASCO大会上，研究者再次更新了该项研究亚组分析的结果：在安罗替尼组中，ECOG PS评分为0的患者 PFS 更长（34.6个月 vs 14.0个月，HR 0.331，P=0.002）；肿瘤病灶直径<67mm的患者中位PFS明显延长（中位值未达到 vs 14.0个月，HR 0.567，P=0.111）。值得一提的是，该项研究发现安慰剂组患者不同PS评分（0 vs 1）患者疾病进展速度并无显著差别（中位PFS：11.3 vs 11.1月，HR = 0.895；P = 0.821 ），显示出早期治疗的重要性。

安罗替尼攻坚拿下MTC，布局DTC

1. 安罗替尼一线治疗MTC，无进展生存期长达20.6个月！

这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照IIB期试验纳入了91例局部晚期或转移的MTC患者，随机分为安罗替尼组（62例）和安慰剂组（29例）。大部分患者既往未接受过化疗或其他系统治疗，为初治。

结果显示，相比安慰剂，安罗替尼显著延长PFS达9.6个月（20.67 vs. 11.07）， HR=0.53 ，p = 0.0289；研究达到主要终点。此外安罗替尼组的ORR达到48.39% ，DCR达到88.71%。

安罗替尼治疗MTC无进展生存结果

安罗替尼治疗MTC有效率结果

安全性方面，安罗替尼并没有明显增加总体不良反应发生率（100.0% vs. 89.7% P = 0.030）。严重不良反应发生率低 (12.9% vs. 0% P = 0.052) 。最常见的不良反应是手足综合征、高血压、高甘油三酯血症及腹泻。32.26%的安罗替尼组患者需减量，比例明显低于凡德他尼（35%）和卡博替尼（79%）^[2]。安罗替尼组只有2例患者发生3级或更严重的血液学或出血事件。

基于上述研究，安罗替尼治疗晚期MTC可以带来显著的PFS及ORR获益，并且安全性良好，安罗替尼的适应症获批，标志着中国MTC靶向治疗时代的开始，同时极大满足了临床的治疗需求。安罗替尼对于不可手术的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者具有明显的疗效和安全性优势，是国内唯一获批适应症，也是唯一可及的甲状腺髓样癌靶向治疗药物。

2.安罗替尼治疗分化型甲状腺癌，延长中位PFS超过40个月！

除了甲状腺髓样癌以外，在分化型甲状腺癌中，安罗替尼同样以其优异的数据证实了其良好的疗效和安全性，为我国分化型甲状腺癌患者带来了新的希望。该研究纳入113例碘治疗抵抗的局晚期或转移性分化型甲状腺癌患者。按照2:1随机分为安罗替尼组（n=76例）和安慰剂组（n=37例）.结果显示，相对于安慰剂组，安罗替尼显著延长PFS达32.2个月（40.54 vs. 8.38）， HR=0.21，p < 0.0001；研究达到主要终点。而且安罗替尼对于短期内进展患者同样具有显著的PFS获益。

安罗替尼治疗分化型甲状腺癌无进展生存结果

安罗替尼治疗分化型甲状腺癌无进展生存亚组分析结果

此外安罗替尼组的ORR（客观缓解率）达到59.21%，疾病控制率DCR近100% 。

安罗替尼治疗分化型甲状腺癌有效率结果

次要研究终点OS方面，安罗替尼治疗OS获益趋势明显。考虑到安慰剂组有24名患者（64.9%）在出组后接受了安罗替尼治疗，造成两组患者出组后治疗不均衡。经两阶段估计法（Two-Stage Estimation ）校正后，安罗替尼治疗显著降低死亡风险64%（HR= 0.36, P = 0.0033）。

安罗替尼治疗分化型甲状腺癌总生存结果

安全性方面，安罗替尼治疗最常见的不良反应是高血压、手足综合征、高甘油三酯血症及腹泻。安罗替尼适合长期用药，在PFS超过40个月的情况下，剂量调整发生率却明显低于用药时间更短的索拉非尼和仑伐替尼（34,2% vs. 64.1%/67.8%）。

展 望

安罗替尼此次斩获MTC的适应症，为国内患者迎来了首款靶向药物，打破了国际壁垒，为民族创新药企再添浓墨重彩的一笔。

随着2020医保目录的公布，安罗替尼的三大适应症均纳入医保，即非小细胞肺癌、小细胞肺癌和软组织肉瘤的患者使用安罗替尼，都可以享受新的医保价格及医保报销。为了惠及更多患者，此次安罗替尼的支付标准降幅达到37%，新价格为：224.99元（8mg/粒），266.90元（10mg/粒）和306.88元（12mg/粒），为更多使用安罗替尼的患者带来实实在在的获益。

—  参考文献  —

1.Gao M, Li D, Tang P, et al. Anlotinib treatment in locally advanced or metastatic medullary thyroid carcinoma: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIB trial. ASCO 2019. Abr 6019.

2.Fagin JA, Wells SA. Biologic and clinical perspectives on thyroid cancer. N Engl J Med 2016;375:1054-1067.

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