癌症已成为我国高发疾病，根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据，2020年我国新发癌症病例约457万例，癌症死亡病例约300万例。新发癌症人数、癌症死亡人数均位居全球第一^[1]。目前癌症的治疗方法主要包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。胸腺法新作为重要的免疫调节药物，近年来在肿瘤领域的应用前景受到了广泛关注。

胸腺法新增加抗肿瘤疗效作用原理

“胞葬作用”是指吞噬细胞清除凋亡细胞的过程，化疗引发的大量细胞凋亡主要由肿瘤微环境中的巨噬细胞（TAM）通过胞葬作用来清除。肿瘤微环境相关巨噬细胞具有M1和M2两种表型，分别是促炎的M1表型和抗炎、促修复的M2表型，M1型巨噬细胞具有较强的肿瘤杀伤能力，M2型多分泌抑炎因子，促进组织修复。TAM一般为M2型，不仅缺乏吞噬肿瘤细胞的功能，而且还在肿瘤的发生发展、侵袭转移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等过程中扮演着十分重要的角色，并导致多种肿瘤预后不良^[2,3]。

因此，在肿瘤治疗过程中，将M2型肿瘤相关巨噬细胞逆转为M1型巨噬细胞，对于逆转肿瘤免疫抑制状态至关重要。一项发表在Cancer Research上的基础研究结果表明，胸腺法新能够通过激活TLR7/SHIP1信号通路，逆转胞葬作用诱导M2型巨噬细胞向M1型极化，进而提高肿瘤浸润淋巴细胞数量与功能，显著改善化疗效果，提示在化疗之后立即给予胸腺法新可协同增加化疗抗肿瘤疗效^[4]。

01肺癌—胸腺法新改善非小细胞肺癌治疗结果

肺癌是我国第一大恶性肿瘤，其中大多数为非小细胞肺癌（NSCLC）^[5]。国内一项研究评估了胸腺法新作为免疫调节治疗对R0切除术后NSCLC患者长期生存的影响。研究共纳入5746例经R0切除术的病理IA-IIIA期NSCLC患者，根据是否接受胸腺法新治疗将患者分为胸腺法新组和对照组。运用倾向评分匹配（PSM）分析以减少偏倚，结果得到1027对患者。研究结果显示，胸腺法新组的5年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）显著高于对照组。单因素和多因素分析均显示，胸腺法新治疗可明显降低疾病复发风险及控制死亡风险。持续时间更长的胸腺法新治疗与OS和DFS的改善密切有关，推荐胸腺法新治疗的持续时间应>24个月^[6]；GASTO-1043研究评价了胸腺法新在同期放化疗（CCRT）治疗局部晚期NSCLC患者放射性肺炎中的疗效，结果显示，与同期经PSM的病例对照组相比，在CCRT期间和CCRT后给予胸腺法新与肺癌患者的G≥2放射性肺炎（RP）和G3-4淋巴细胞减少显著减少相关^[7]。

02结直肠癌—胸腺法新增强腹腔热灌注化疗效果

结直肠癌（CRC）在我国已经成为发病率第二的恶性肿瘤^[1]。约5%的初诊CRC患者存在腹膜转移，约15%的CRC患者在病程中出现腹膜转移^[8]。腹腔热灌注化疗（HIPEC）是治疗结直肠癌腹膜转移（PM-CRC）的有效方法，但是患者仍然有较高的复发风险。临床前研究显示，胸腺法新通过诱导Th1抗肿瘤免疫应答，增强了HIPEC在PM-CRC治疗中的作用，提示了将胸腺法新用于HIPEC辅助治疗的可能性^[9]。

03肝癌—胸腺法新辅助治疗改善根治性切除术后孤立性乙肝相关肝癌患者预后

我国是肝癌高发国家，约80%以上的患者为HBV相关肝癌^[10]。国内一项研究评价了胸腺法新在接受根治性肝切除的孤立性乙肝相关肝细胞癌（HCC）患者中的疗效。研究纳入了468例患者，使用PSM以最小化混杂变量，危险因素通过Cox比例风险模型进行识别，中位随访时间为60.0个月。结果显示，术后接受胸腺法新治疗的患者比术后未接受胸腺法新治疗者显著降低死亡风险46%，显著降低复发风险48%。多因素分析显示，胸腺法新治疗是OS 和RFS的独立预后因素。在术后1、3、6、9和12个月，胸腺法新组NLR降低的患者例数均显著高于对照组^[11]。

04胸腺上皮肿瘤—胸腺法新联合放化疗可降低肺炎/肺纤维化发生率

我国胸腺上皮肿瘤（TETs）的发病率约为4.09/100万人，略高于欧美国家。对于可手术切除的胸腺上皮肿瘤优先推荐手术完全切除，术后或辅以放化疗。而晚期不可切除的胸腺上皮肿瘤，治疗方式以放化疗为主^[12]。国内一项前瞻性II期临床研究评价了大分割放疗联合化疗对不可切除或复发TETs的安全性和有效性，并探索了在治疗期间给予胸腺法新可为患者带来的获益。研究结果显示，从放化疗开始即联用胸腺法新直至放化疗结束后2个月，可有助于降低肺炎/肺纤维化发生率，预防感染，维持患者较高的生活质量^[13]。

05黑色素瘤—胸腺法新联合免疫检查点抑制剂治疗具有协同作用

黑色素瘤是一种恶性程度很高的恶性肿瘤。在黑色素瘤肺转移模型中，低剂量胸腺法新或PD-1抑制剂单药治疗均未减少转移灶数量，但胸腺法新与PD-1抑制剂联合方案展示出显著减少转移灶数量的疗效，提示联合治疗比单独应用任一制剂可以更好地抑制转移^[14]。国外一项研究回顾了在II期试验和EAP计划中黑色素瘤患者的治疗记录，发现在CTLA-4抑制剂治疗前接受胸腺法新治疗的患者和未接受胸腺法新治疗的患者的中位OS分别为38.4个月和8.0个月，证实胸腺法新联合CTLA-4抑制剂具有协同作用^[15]。

06胸腺法新联合免疫检查点抑制剂具有减毒效果

胸腺法新联合免疫检查点抑制剂不仅可以协同增效，还具有减毒效果。临床前研究显示，在免疫检查点抑制剂诱导的结肠炎的小鼠模型中，胸腺法新改善了结肠的组织病理学并恢复了其上皮屏障的完整性，通过抵消炎症病理并提供粘膜稳态而免受免疫检查点抑制剂胃肠道毒性的影响^[16]。

由于具备独特的生物学特性及优异的耐受性和安全性，胸腺法新在重症感染、肿瘤以及其他需要调节免疫系统的领域不断取得突破。在免疫治疗飞速发展的时代，相信对于胸腺法新的不懈探索，将为更多疾病领域的患者带来更多获益。

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参考来源：医药魔方

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