一、基本信息

项目名称：一项评价FWD1509 MsOH在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的开放性I期研究

二、入选标准

1.组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性（IIIB/IIIC/IV期）［根据美国癌症协会（AJCC）第8版］EGFR突变型/her2突变的NSCLC患者；且接受一线或以上标准治疗失败或不耐受；剂量扩展阶段患者接受过一线或以上但不超过三线系统治疗；

2.经国家资质认可的医院检测或研究者认可的基因检测报告；参加剂量扩展阶段的受试者必须携带EGFR 20外显子插入突变（队列1，包括但不限于EGFR 20外显子769、770、771、773位点的插入突变）或HER2突变（队列2，包括但不限于HER2 20外显子插入突变），可以同时伴有上述敏感突变；并提供组织（存档或新鲜）和血液样本由中心实验室进行回顾性检测；注：切片不足需与申办方沟通协商；

3.根据RECIST v1.1标准，患者至少有一处影像学（CT、MRI）可测量或可评估病灶，在基线期可进行准确和可重复性的测量，并且病灶既往未经过放疗（既往放疗后已发生明确进展的病灶可以作为可测量病灶）；

4.男性或女性成人患者（年龄≥ 18岁，或根据当地法规定义）；

5.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分；

6.预期寿命≥ 3个月；

7.患者在筛选时具备足够的重要脏器功能，包括：

（1）首次给药前≤ 14天内未使用造血刺激因子的情况下，绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5x10⁹/L；首次给药前≤ 14天内未使用造血刺激因子或输血的情况下，血小板≥ 100×10⁹/L；首次给药前≤ 14天内未使用造血刺激因子或输血的情况下，血红蛋白≥ 90g/L；

（2）天门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）≤ 3×ULN（ULN = 正常值上限）；如果发生肝脏转移，AST和ALT≤ 5×ULN；总胆红素≤ 1.5×ULN，或患有吉尔伯特综合症的情况下≤ 3×ULN；

（3）肌酐清除率≥ 50 ml/min（Cockcroft- Gault公式[3]）；

（4）超声心动图左心室射血分数≥ 50%；心电图QTcF间期≤ 480ms；

8.愿意并有能力遵守计划的访视和研究程序；

9.育龄期女性受试者或男性受试者及其伴侣，应同意从签署ICF开始直至使用最后一剂研究药物后3个月内采取有效的避孕措施，如避免异性性行为、绝育手术、宫内节育器、避孕套等。

三、排除标准

1.首次给药前14天内或5个半衰期内（以较长的时间为准）接受过小分子抗癌药物治疗（包括细胞毒类化疗药物和其他研究药物）；首次给药前28天内接受过抗肿瘤单克隆抗体治疗（包括抗PD-1/L1单抗和抗VEGF单抗）；首次给药前7天内接受过抗肿瘤中药治疗；

2.剂量扩展阶段：既往接受过1-3代或以上EGFR TKI并且最佳疗效为PR/CR的患者需排除，或首次给药前7天内或3个半衰期内（以较长的时间为准）接受过EGFR TKI治疗（例如：吉非替尼或厄洛替尼）；

3.剂量扩展阶段队列1（EGFR 20ins）：既往接受过针对EGFR ex20ins的酪氨酸激酶抑制剂药物，以及ADC和抗体类药物等（如波齐替尼、TAK-788、DZD9008、amivantamab等）；剂量扩展阶段队列2（Her2）：既往接受过针对HER2突变的酪氨酸激酶抑制剂药物（如吡咯替尼、波齐替尼等）；注：既往参加过针对EGFR 20ins/her2突变的临床试验的受试者需排除；

4.诊断除NSCLC以外的其他原发性恶性肿瘤，以下情况除外：经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌；经充分治疗的非转移性前列腺癌；或其他原发性恶性肿瘤患者经充分治疗后至少3年明确无复发；

5.首次给药前6个月内接受≥ 30 Gy的胸部放疗；首次给药前≤ 14天接受放疗或尚未从放疗相关毒性中恢复，可以接受胸部及脑部以外姑息性放疗、立体定向放射外科手术和立体定向体部放射治疗，且至少在用药前7天结束；注：胸部放疗洗脱6个月，（除了脑部及胸部）其他部位放疗洗脱1周；

6.首次给药前14天内接受过强效CYP3A抑制剂或诱导剂的受试者；

7.首次给药前28天内接受过大外科手术。允许进行小型外科手术，如导管放置或微创活检；注：按照外科手术分级，3级及以上为大外科手术；

8.有症状的中枢神经系统（Central nervous system, CNS）转移患者，或在首次给药前7天内仍需要皮质类固醇激素来控制症状的CNS转移患者；既往接受过CNS转移治疗的患者，只要病情稳定，并且在研究治疗开始前至少7天未使用类固醇治疗CNS转移，则可以参加研究；注：病情稳定指临床症状及影像学稳定；

9.当前脊髓受压（有症状或无症状，并通过放射影像学检查发现）或软脑膜转移（有症状或无症状）；

10.有严重的、未得到控制的或活动性心脑血管疾病，包括但不限于首次给药前6个月内发生过心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作等，患有充血性心力衰竭（纽约心脏学会分级≥ 2级），患有长QT综合征、完全性左束支传导阻滞、三度房室传导阻滞或其他需要治疗的心律失常；

11.有严重的、未得到控制的或活动性肾脏疾病；

12.既往高血压未得到控制。高血压患者在进入研究时应接受治疗以控制血压（血压须控制在150/100 mmHg以内）；注：患者无论是否服药，血药控制在150/100mmHg以下即可入组；

13.在筛选过程中，角膜或视网膜存在研究者认为可能增加眼部毒性的异常情况；

14.已知存在活动性乙肝病毒（Hepatitis virus B, HBV）感染（定义为乙肝表面抗原和/或核心抗体阳性，同时HBV DNA大于可检出限）、活动性丙肝病毒（Hepatitis virus C, HCV）感染（定义为HCV抗体阳性，同时HCV RNA大于可检出限）、人免疫缺陷病毒（Human immnodificiency virus, HIV）感染（定义为HIV抗体阳性）；注：HBV-DNA检测为阴性，不论是否口服抗病毒药物均不排除；

15.需系统性抗感染治疗的活动性感染，包括细菌、病毒、真菌、立克次体或寄生虫感染；

16.目前有间质性肺疾病、需要类固醇治疗的肺炎或药物相关性肺炎史；

17.首次给药前2周内存在需要干预的胸水、腹水和心包积液；注：2周内有抽胸水、腹水及心包积液的情况，需排除；

18.在筛选期间处于泌乳期和哺乳期或尿液或血清妊娠试验阳性的女性患者；

19.有可能影响FWD 1509 MsOH口服吸收的胃肠道疾病或病症；

20.研究者认为不能入组的其他情况，包括曾经或现有的身体状况、治疗或实验室检查异常，受试者不愿意遵守研究的各项流程、限制和要求等；

21.在第一次研究用药前30天内接受过活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗，允许使用新冠疫苗以及灭活疫苗或重组疫苗。

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